Specifieke genen vaker gemuteerd bij mondholtekanker
Promotie D.M. Vossen
Slechts de helft van de patiënten met een vergevorderd stadium plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-hals gebied (HHPCC) wordt genezen met de standaardbehandeling. Het kankergenoom wordt gekarakteriseerd door de genetische veranderingen en bevat informatie over de eigenschappen van deze tumor. Met deze informatie kan de prognose van de patiënt, de respons op specifieke behandelingen en behandelmogelijkheden beter worden ingeschat. In zijn proefschrift richt David Vossen zich daarom op het gebruiken van genetische profielen van HHPCC om betere handelsbeslissingen te nemen.
HHPCC wordt onder andere gekenmerkt door genetische defecten die veroorzaakt worden door homologe recombinatie (HR) en reparatiemechanismen die ook aangetroffen worden bij Fanconi Anemie (FA). FA is een zeldzame erfelijke aandoening die onder andere kan leiden tot beenmergfalen. De markers hiervoor zouden een klinische waarde kunnen hebben in het vaststellen van nauwkeurigere prognoses te stellen en behandelplannen op maat te maken. Deze conclusies trok Vossen naar aanleiding van zijn promotieonderzoek aan de Universiteit van Amsterdam.
Ook heeft Vossen onderzoek verricht naar frequent gemuteerde genen en het aantal mutaties per tumor bij HHPCC. Patiënten met mondholtetumoren hebben vaker een slechtere uitkomst na definitieve chemo-radiotherapie dan patiënten met larynx- en farynxtumoren. Globaal hadden de mutatieprofielen van mondholtetumoren en die in larynx en farynx veel gelijkenis. De onderzoekers identificeerden echter ook specifieke genen die vaker waren gemuteerd in mondholtetumoren. Larynx- en farynxtumoren hadden gemiddeld meer mutaties per tumor en scoorden hoger op DNA copynumber profielen die zijn geassocieerd met DNA reparatiedefecten.
De eigenschappen die vooral interessant zijn vanuit klinisch perspectief zijn de DNA reparatiedefecten. Vossen heeft in het bijzonder gekeken naar defecten van HR en FA reparatiemechanismen, omdat eerder onderzoek suggereerde dat deze defecten mogelijk ook voorkomen bij HHPCC. In zijn onderzoek voerde Vossen functionele DNA reparatie-experimenten uit op HHPCC cellijnen. Deze experimenten leverden bewijs voor de aanwezigheid van HR/FA reparatiedefecten in een aanzienlijk aantal cellen. Deze functionele DNA reparatiedefecten waren in de cellijnen geassocieerd met mutaties in de HR en FA genen. Bij HHPCC patiënten waren HR en FA genmutaties geassocieerd met een slechtere overleving, maar een gunstige respons op hoge cisplatine doseringen (een middel tegen kanker). Daarnaast vond Vossen dat DNA copynumber profielen, die zijn geassocieerd met HR/FA defecten, sterk en frequent aanwezig zijn in HHPCC.
Op 4 maart 2020 promoveerde David M. Vossen aan de Universiteit van Amsterdam op zijn proefschrift ‘Towards Precision Medicine for Head and Neck Cancer’. Promotoren waren prof. dr. M.W.M. van den Brekel en prof. dr. L.F.A. Wessels. Copromotor was dr. C. Vens.