Reparatieremmers DNA-schade onverwacht positief effect bij behandeling hoofd-halskanker
Promotie C.V.M. Verhagen
Het beïnvloeden van de DNA-reparatiedefecten door poly-(ADP-ribose) en polymerase (PARP)-remmers of andere reparatieremmers van DNA-schade is een mogelijkheid voor de gepersonaliseerde behandeling van patiënten met een plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (HHPCC). Dat blijkt uit het promotieonderzoek van Caroline Verhagen. Afwijkingen in de genen die leiden tot defecten in de reparatie van schade aan het DNA, zijn van belang voor het effect van de behandeling en de prognose van de patiënt. Daarom richtte Verhagen haar onderzoek op defecten in de zogenoemde DNA-schade-reparatiepaden van HHPCC.
Allereerst keek zij naar functionele effecten in DNA-reparatie in HHPCC-cellijnen. In een aanzienlijk aantal van deze cellijnen werd een stoornis gevonden in DNA-reparatie. Een selectie van varianten gebaseerd op homozygotie en SNP (single-nucleotide polymorphism) allelfrequentie, bleken van belang om functionele Fanconi anemie (FA) of homologe recombinatie (HR) reparatiedefecten te identificeren. De incidentie van deze varianten bij patiënten met HHPCC-tumoren, allen behandeld met chemoradiatie, bleek 19% te zijn. Uit dit onderzoek bleek dat tumoren met deze varianten enerzijds een slechtere prognose hadden, maar anderzijds een betere respons vertoonden op een hoge cumulatieve dosis van het cross-linking chemotherapeuticum cisplatine.
Een mogelijke gepersonaliseerde behandeling is het gebruik van PARP-remmers of andere reparatieremmers van DNA-schade. De PARP-remmer olaparib kan met een lagere dosis radiosensibilisatie induceren in HR intacte én deficiënte cellen. Het kan worden overwogen olaparib te gebruiken bij de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën in combinatie met radiotherapie.
Aangezien het humaan papillomavirus (HPV) bekend staat als belangrijke biomarker, onderzocht Verhagen ook de rol van transcriptioneel inactief HPV in HHPCC. Het onderzoek toonde aan dat transcriptioneel inactieve tumoren beschouwd moeten worden als HPV-negatieve tumoren, omdat de overleving van patiënten met deze tumoren vergelijkbaar is met die van patiënten met HPV-negatieve tumoren en ze biologische gelijkenissen vertonen.
Op 2 juni 2021 promoveerde Caroline V.M. Verhagen aan de Universiteit van Amsterdam op haar proefschrift ‘Precision medicine in head and neck cancer: DNA repair genotyping and functional defects’. Promotoren waren prof. dr. M.W.M. van den Brekel en prof. dr. M. Verheij. Copromotoren waren dr. C. Vens en dr. V.B. Wreesmann.