Leerdoelen
Na het lezen van dit artikel heeft u kennis genomen van 6 typen bijwerkingen van medicamenten en zelfzorg­middelen op de gingiva en kent u van ieder type de ­belangrijkste bijwerkingen:
- ontsteking
- intrinsieke verkleuring
- irritatie
- trauma
- cytotoxiciteit
- lichenoïde reactie.

Wat weten we?
Om verantwoord medische beslissingen te kunnen nemen, moeten tandartsen en tandarts-specialisten een gedegen farmacologische kennis hebben, onder andere over de bijwerkingen van medicamenten.
Wat is nieuw?
Als een bijwerking van een medicament of zelfzorgmiddel op de gingiva wordt aangetroffen, moet niet a priori worden aangenomen dat het medicament of het zelfzorgmiddel de primaire etiologische factor is. Elke diagnose van aantasting van de gingiva dient te worden gevolgd door het vaststellen van primaire en eventueel secundaire etiologische factoren om hierop vervolgens een adequate behandelstrategie af te stemmen.
Praktijktoepassing
Zodra een tandarts van een medicament vaststelt dat het behoort tot de primaire of secundaire etiologie van aantasting van de gingiva, dient de tandarts overleg te plegen met de arts die het medicament heeft geïndiceerd. In overleg kan vervolgens worden bepaald of de dosering van het medicament kan worden verlaagd, of de medicatie verantwoord kan worden gestaakt of dat het medicament kan worden vervangen door een ander medicament dat de bijwerking niet of minder heeft.

Inleiding

Om verantwoord medische beslissingen te kunnen nemen, moeten tandartsen, orthodontisten en mka-chirurgen een gedegen farmacologische kennis hebben, onder andere over de interacties en de bijwerkingen van medicamenten en zelfzorgmiddelen. Mondhygiënisten en overige mondzorgverleners hebben in dit verband als taak om bij het adviseren van zelfzorgmiddelen kennis te hebben van de mogelijke interacties en (orale) bijwerkingen hiervan. Ook dienen zij in staat te zijn te onderkennen of een door hen gesignaleerde orale afwijking kan worden beschouwd als bijwerking van een medicament of een zelfzorgmiddel. Bij twijfel moeten zij advies vragen aan een tandarts of een tandarts-specialist (Vissink en De Baat, 2016). Interacties kunnen optreden tussen verschillende medicamenten onderling en tussen enerzijds medicamenten en anderzijds voedsel- en waterinname, zelfmedicatie met kruiden, en ziekten (De Baat et al, 2017a). Bijwerkingen van medicamenten en zelfzorgmiddelen op de gebitselementen zijn al eerder behandeld (De Baat et al, 2017b).

Typen bijwerkingen op de gingiva

Bijwerkingen van medicamenten en zelfzorgmiddelen op de gingiva zijn te verdelen in ontsteking, intrinsieke verkleuring, irritatie, trauma, cytotoxiciteit, lichenoïde reactie en proliferatie. Dit artikel gaat over de 6 eerstgenoemde typen bijwerkingen. Een aansluitend artikel gaat over proliferatie.

Ontsteking

Sinds de introductie van anticonceptiva in de jaren 1960 zijn er aanwijzingen dat ze gingivitis kunnen veroorzaken of bevorderen. Deze bijwerking is vergelijkbaar met de hormoongerelateerde gingivitis die wordt gezien bij zwangeren. Vermoedelijk is de oorzaak gelegen in een hormoongestuurde aantasting van de microarteriën (Meijer van Putten, 1998).

Tegenwoordig zijn de anticonceptiva vooral zogenoemde combinatiepreparaten die hormonen bevatten uit de groepen van zowel oestrogenen als progestogenen. Uit recente systematische literatuuronderzoeken is gebleken dat het veroorzaken of bevorderen van gingivitis door combinatiepreparaten sterk afhankelijk is van de dosis oestrogeen en progestogeen. In de moderne anticonceptiva zijn deze doses geoptimaliseerd; dat wil zeggen dat met de huidige doses de effectiviteit is gewaarborgd en de bijwerkingen zijn geminimaliseerd. Dit betekent dat ook gingivitis tegenwoordig zelden meer als een echte bijwerking wordt gezien. Wel is de mondverzorging een sterk beïnvloedende factor. Als de mondverzorging adequaat is, is voor de moderne anticonceptiva de kans op gingivitis als bijwerking verwaarloosbaar (Preshaw, 2013; Ali et al, 2016).

Intrinsieke verkleuring

Intrinsieke verkleuring, vaak gebaseerd op hyperpigmentatie, van de gingiva is gemeld bij gebruik van Staloral^®, minocycline, anticonceptiva en hydroxychloroquine.

Staloral^®

Hyperpigmentatie van de gingiva en een deel van het aangrenzende slijmvlies is gemeld bij gebruik van het allergeenextract Staloral^® door kinderen (Goh et al, 2014). Dit is een medicament dat niet in Nederland is geregistreerd, maar dat toch via een zogenoemde artsenverklaring verkrijgbaar is. Staloral^® wordt sublinguaal toegepast als immunotherapie bij allergische reacties, bijvoorbeeld bij allergische rinitis. Gelukkig is de bruinige hyperpigmentatie reversibel, want zodra de immunotherapie is afgerond, krijgt de gingiva weer zijn normale uiterlijk.

Hoewel er geen meldingen bekend zijn, zou het kunnen dat deze bijwerking ook voorkomt bij de in Nederland geregistreerde sublinguaal toe te dienen allergeenextracten.

Minocycline

Minocycline behoort tot de groep antibiotica die bekend zijn als tetracyclinen. De tetracyclinen zijn in de mondzorg berucht vanwege de bijwerking van intrinsieke verkleuring van gebitselementen (De Baat et al, 2017b). Waar de tetracyclinen doxycycline en tetracycline alleen intrinsieke verkleuring van gebitselementen veroorzaken tijdens de amelogenese, veroorzaakt minocycline verkleuring van gebitselementen na de doorbraak en tevens verkleuring van de orale mucosa en de huid.

Volgens een casusbeschrijving had een 45-jarige vrouw een abnormale pigmentatie van de gingiva, van andere orale slijmvliezen en van het nagelbed van enkele vingers. Histopathologisch onderzoek van de gingiva liet een overmatige hoeveelheid melanine en melanocyten zien. Pas 9 maanden na het staken van de medicatie begon de pigmentatie af te nemen (LaPorta et al, 2005). Hoewel in de wetenschappelijke literatuur slechts sporadisch melding wordt gedaan van hyperpigmentatie van de gingiva door minocycline, zou het niet verbazen als deze bijwerking van minocycline vaker voorkomt, maar niet als zodanig wordt herkend. Temeer omdat wel diverse rapportages zijn verschenen over soms irreversibele (hyper)pigmentatie door minocycline van huid, schildklier, sclera, conjunctiva, nagels, bot en orale slijmvliezen van tong, palatum, wangen en lippen (Treister et al, 2004; Garner et al, 2012).

Anticonceptiva

In de jaren 1970 en 1980 verschenen meldingen van hyperpigmentatie van de gingiva door het gebruik van anticonceptiva. In de casus van een 21-jarige blanke vrouw die gedurende 2 jaar een anticonceptivum had gebruikt, werd zelfs histologisch hyperpigmentatie in de laag plaveiselcellen aangetoond (Hertz et al, 1980). Daarna zijn dit soort meldingen achterwege gebleven. Kennelijk hebben of de modernere anticonceptiva deze bijwerking niet meer of hadden de destijds gemelde hyperpigmentaties toch een andere etiologie.

Hydroxychloroquine

Van het (profylactische) malariamedicament hydroxychloroquine, dat ook wordt gebruikt als antireumaticum, is aangetoond dat het als bijwerking hyperpigmentatie van huid en slijmvliezen kan veroorzaken. Bij 41 Tunesische patiënten die dit medicament langer dan 6 maanden therapeutisch gebruikten, ontstond bij iets meer dan de helft hyperpigmentatie van de huid. Daarnaast kregen 2 (5%) patiënten hyperpigmentatie van de gingiva (Bahloul et al, 2017).

Irritatie en trauma

Irritatie van de gingiva komt voor bij het gebruik van zelfzorgmiddelen die carbamideperoxide of waterstofperoxide bevatten om gebitselementen extern te bleken. De mate van irritatie is afhankelijk van de concentratie carbamideperoxide of waterstofperoxide. Meestal valt de irritatie mee. Het probleem begint vrij snel na het gebruik en duurt gewoonlijk slechts enkele dagen (Carey, 2014).

Als mensen pijn in hun mond ervaren, appliceren ze soms lokaal een zelfzorgmiddel, zoals acetylsalicylzuur of waterstofperoxide 3%. Sommigen appliceren een tablet acetylsalicylzuur op de pijnlijke plaats, anderen maken een of meer tabletten acetylsalicylzuur fijn en appliceren het materiaal als een pasta. Weer anderen spoelen de mond intensief en frequent met chloorhexidine 3% (afb. 1). Alle methoden kunnen pijnlijke ulceraties van de gingiva of van een ander deel van het mondslijmvlies opleveren (Rawal et al, 2004).

Afb. 1. Irritatie van het gekeratiniseerde slijmvlies (vergelijkbaar met gingiva) onder een staaf-hulsmesostructuur door intensief en frequent spoelen met chloorhexidine 3%.

Pijnlijke ulceraties van de gingiva of van een ander deel van het mondslijmvlies kunnen ook ontstaan bij het intensief en frequent spoelen met alcoholische dranken en alcoholbevattende mondspoelmiddelen, bijvoorbeeld Listerine^® en Echinaforce^® (afb. 2).

Afb. 2. Etsing en ulceratie van een deel van de gingiva en het overige slijmvlies als gevolg van het intensief en frequent spoelen met het alcoholbevattende spoelmiddel Echinaforce^®.

Cytoxiciteit

Met laboratoriumonderzoek is aangetoond dat diverse cytostatica apoptose oftewel celdood induceren van gezonde keratinocyten in de gekeratiniseerde gingiva. De in Nederland geregistreerde cytostatica waarvan deze bijwerking is vastgesteld, zijn daunorubicine, docetaxel, doxorubicine, etoposide, 5-fluoro-uracil, gefitinib, een extra actieve vorm van irinotecan (SN-38), melfalan, methotrexaat en mitomycine (Sakagami et al, 2017).

Van bisfosfonaten is bekend dat vooral de intraveneus toegediende onder bepaalde omstandigheden osteonecrose van de mandibula en in mindere mate ook van de maxilla kunnen veroorzaken (Allard et al, 2007). Het mechanisme hiervan is echter niet bekend. Zoekend naar dit mechanisme is met een laboratoriumonderzoek ontdekt dat het intraveneus toegediende bisfosfonaat zoledroninezuur ook een toxisch effect had op epitheelcellen en op fibroblasten in de gingiva. Dit cytotoxische effect zou mede de basis kunnen vormen voor de daarop volgende osteo­necrose (Basso et al, 2013). Met een vergelijkbaar onderzoek werd gevonden dat zowel het apoptotisch effect als het proliferatieremmend effect van het intraveneus toegediende bisfosfonaat pamidroninezuur op fibroblasten in menselijke gingiva statistisch significant groter was dan dat van het oraal toegediende bisfosfonaat alendroninezuur (Soydan et al, 2015).

Een Duitse onderzoeksgroep heeft in vitro met menselijk epitheel- en gingivaweefsel de cytotoxiciteit van commerciële mondspoelmiddelen getest. De contacttijden waren 1, 5 en 15 minuten. Het cytotoxisch effect bleek sterk gerelateerd aan langere contacttijd. Een mondspoelmiddel met chloorhexidine als antibacterieel ingrediënt was sterker cytotoxisch dan een mondspoelmiddel met octenidine als antibacterieel ingrediënt (Schmidt et al, 2016). Met een vergelijkbaar onderzoek werd geconcludeerd dat mondspoelmiddelen met als antibacterieel ingrediënt 0,05% chloorhexidine of ethanol een middelmatig cytotoxisch effect hadden op fibroblasten in de gingiva. Sterk cytotoxisch bleken mondspoelmiddelen met als antibacterieel ingrediënt 0,2% chloorhexidine of cetylpyridiniumchloride (Müller et al, 2017). Uiteraard zeggen deze uitkomsten weinig over de cytotoxiciteit van mondspoelmiddelen in vivo met een veel kortere contacttijd.

Lichenoïde reactie

Een lichenoïde reactie van de gingiva als bijwerking van een medicament heeft een uiterlijke en een histologische presentatie die niet te onderscheiden is van ‘gewone’ orale lichen planus (Van der Meij et al, 2013). Echter, in tegenstelling tot orale lichen planus komt een lichenoïde reactie van de gingiva vrijwel altijd unilateraal voor (afb. 3). De tijd die verloopt tussen het starten van een medicatie en het ontstaan van een reactie, de zogenoemde latentietijd, is per persoon en per medicament sterk wisselend. Soms ontstaat de lichenoïde reactie na een week, maar een latentietijd van een jaar of langer is ook mogelijk. Gemiddeld bedraagt de periode 2 tot 3 maanden (Schlosser, 2010).

Afb. 3. Unilaterale lichenoïde reactie van de gingiva, vermoedelijk door langdurig gebruik van diverse prostaglandinesynthetaseremmers (NSAIDs) (met dank aan K.H. Phoa).

Literatuuronderzoeken hebben lijsten opgeleverd van (groepen) medicamenten waarvan ooit een lichenoïde reactie van het mondslijmvlies is gemeld (Ismail et al, 2007; Seymour en Rudralingham, 2008; Schlosser, 2010; Serrano-Sánchez et al, 2010). Tabel 1 toont een overzicht van de in Nederland geregistreerde medicamenten die in deze lijsten staan. Duidelijk moet worden gesteld dat deze lijsten zich niet beperken tot een lichenoïde reactie van de gingiva, maar dat het ook een reactie van een ander deel van het mondslijmvlies kan betreffen.

Tabel 1. Overzicht van de (groepen) medicamenten waarvan volgens Ismail et al (2007), Seymour en Rudralingham (2008), Schlosser (2010) en Serrano-Sánchez et al (2010) ooit een lichenoïde reactie van het mondslijmvlies is gemeld en die in Nederland zijn geregistreerd.

Zoals gezegd is het niet mogelijk een orale lichenoïde reactie te onderscheiden van ‘gewone’ orale lichen planus en daarmee is het soms ook lastig de correcte diagnose te stellen. Voor de diagnose orale lichenoïde reactie pleiten unilaterale presentatie, ontstaan van de laesie kort na de start van het gebruik van een medicament dat vermeld staat in tabel 1 en verdwijnen van de laesie na het staken of wijzigen van de medicatie. Hierbij dient wel te worden vermeld dat genezing van een orale lichenoïde reactie als bijwerking van een medicament weken tot maanden kan duren (Schlosser, 2010).

Mocht het niet mogelijk zijn de etiologische medicatie te staken, dan kan een orale lichenoïde reactie farmacologisch worden behandeld met lokale of systemische corticosteroïden (Brouns et al, 2014).

Discussie

Mondzorgverleners hebben een belangrijke taak bij het beoordelen van de medicatielijst van patiënten om attent te zijn op bijwerkingen die de gingiva kunnen aantasten. Als echter bij een dergelijke medicatie 1 of meer typen bijwerkingen die medicamenten op de gingiva kunnen hebben, worden aangetroffen, moet niet a priori worden aangenomen dat de medicatie de primaire etiologische factor is. Elke diagnose van reversibele of irreversibele aantasting van de gingiva dient te worden gevolgd door het vaststellen van primaire en eventueel secundaire etiologische factoren om hierop vervolgens een adequate behandelstrategie af te stemmen. Mocht medicatie tot de primaire of secundaire etiologie behoren, dan dient overleg plaats te vinden met de arts die het medicament heeft geïndiceerd. Dit om in onderling overleg te bepalen of de dosering van het medicament kan worden verlaagd, of de medicatie verantwoord kan worden gestaakt of dat het medicament kan worden vervangen door een ander medicament dat de bijwerking niet of minder heeft. Dit hoeft niet te betekenen dat dit een medicament uit een andere medicamentgroep moet zijn omdat een ander medicament uit dezelfde medicamentgroep niet automatisch ook de bijwerking heeft.

Literatuur

• Ali I, Patthi B, Singla A, et al. Oral health and oral contraceptive – Is it a shadow behind broad day light? A systematic review. J Clin Diagn Res 2016; 10: ZE01-ZE06.
• Allard RHB, Lips P, Eekhoff EMW, Merkesteyn JPR van, Waal I van der. Bisfosfonaatgerelateerde osteonecrose van de kaak 1. Ned Tijdschr Tandheelkd 2007; 114: 423-427.
• Baat C de, Putten GJ van der, Visser A, Vissink A. Medicamenten en mondzorg 4. Medicatie bij (kwetsbare en zorgafhankelijke) ouderen. Ned Tijdschr Tandheelkd 2017a; 124: 265-270.
• Baat C de, Zweers PGMA, Loveren C van, Vissink A. Medicamenten en mondzorg. Bijwerkingen van medicamenten en zelfzorgmiddelen op gebitselementen. Ned Tijdschr Tandheelkd 2017b; 124: 485-491.
• Bahloul E, Jallouli M, Garbaa S, et al. Hydroxychloroquine-induced hyperpigmentation in systemic diseases: prevalence, clinical features and risk factors: a cross-sectional study of 41 cases. Lupus 2017; 26: 1304-1308.
• Basso FG, Pansani TN, de Oliveira CF, et al. Cytotoxic effects of zoledronic acid on human epithelial cells and gingival fibroblasts. Brazil Dent J 2013; 24: 551-558.
• Brouns VEHW, Stenveld HJ, Klomp GH, Brouns JJA. Symptomatische behandeling van lichen planus van de vaste gingiva. Ned Tijdschr Tandheelkd 2014; 121: 489-492.
• Carey CM. Tooth whitening: what we know now. J Evid Based Dent Pract 2014; 14 (Suppl.): 70-76.
• Garner SE, Eady A, Bennett C, Newton JN, Thomas K, Popescu CM. Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety. Cochrane Database System Rev 2012; 2012: CD002086.
• Goh A, Chiang WC, Kang LW, Rao R, Lim HH, Chng CK. Gum pigmentation: an unusual adverse effect of sublingual immunotherapy. Asia Pac Allergy 2014; 4: 177-179.
• Hertz RS, Beckstead PC, Brown WJ. Epithelial melanosis of the gingiva possibly resulting from the use of oral contraceptives. J Am Dent Assoc 1980; 100: 713-714.
• Ismail SB, Kumar SKS, Zain RB. Oral lichen planus and lichenoid reactions: etiopathogenesis, diagnosis, management and malignant transformation. J Oral Sci 2007; 49: 89-106.
• LaPorta VN, Nikitakis NG, Sindler AJ, Reynolds MA. Minocycline-associated intra-oral soft-tissue pigmentation: clinicopathologic correlations and review. J Clin Periodontol 2005; 32: 119-122.
• Meij EH van der, Schepman KP, Visscher JGAM de. Oral medicine 9. Lichen planus en lichenoïde afwijkingen van het mondslijmvlies. Ned Tijdschr Tandheelkd 2013; 120: 477-482.
• Meijer van Putten JB. Vrouwelijke hormonen en mondgezondheid. Ned Tijdschr Tandheelkd 1998; 105: 416-418 .
• Müller H-D, Eick S, Moritz A, Lussi A, Gruber R. Cytotoxicity and antimicrobial activity of oral rinses in vitro. Biomed Res Int 2017; 2017: 4019723.
• Preshaw PM. Oral contraceptives and the periodontium. Periodontology 2000 2013; 61: 125-159.
• Rawal SY, Claman LJ, Kalmar JR, Tatakis DN. Traumatic lesions of the gingiva: A case series. J Periodontol 2004; 75: 762-769.
• Sakagami H, Okudaira N, Masuda Y, et al. Induction of apoptosis in human oral keratinocyte by doxorubicin. Anticancer Res 2017; 37: 1023-1029.
• Schlosser BJ. Lichen planus and lichenoid reactions of the oral mucosa. Dermatol Ther 2010; 23: 251-267.
• Schmidt J, Zyba K, Jung K, et al. Cytotoxic effects of octenidine mouth rinse on human fibroblasts and epithelial cells – an in vitro study. Drug Chem Toxicol 2016; 39: 322-330.
• Serrano-Sánchez P, Bagán JV, Sarrión G. Drug-induced oral lichenoid reactions. A literature review. J Clin Exp Dent 2010; 2: e71-e75.
• Seymour RA, Rudralingham M. Oral and dental adverse drug reactions. Periodontology 2000 2008; 46: 9-26.
• Soydan SS, Araz K, Senel FV, et al. Effects of alendronate and pamidronate on apoptosis and cell proliferation in cultured primary human gingival fibroblasts. Hum Exp Toxicol 2015; 34: 1073-1082.
• Treister NS, Magalnick D, Woo S-B. Oral mucosal pigmentation secondary to minocycline therapy: Report of two cases and a review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 97: 718-725.
• Vissink A, Baat C de. Medicamenten en mondzorg 1. Wat mondzorgverleners moeten weten over medicatie. Ned Tijdschr Tandheelkd 2016; 123: 411-412.