× ABONNEREN

Serie: Medicamenten en mondzorg. Bijwerkingen van medicijnen: de ‘Big Five’ van de verminderde botgenezing

Door op 10-01-2020
  • Inleiding
  • De Big Five-gebruikers van botmodulerende medicatie
  • Osteonecrose
  • Conclusie
  • Literatuur
  • Reacties (0)

Samenvatting

Tandartsen kennen een uitdaging in het herkennen van de patiënt met botmodulerende medicatie. Patiënten vermelden niet altijd welke medicatie zij gebruiken of hebben gebruikt, terwijl het effect op het bot nog
lang na staken van de medicatie aanwezig kan zijn. Patiënten kunnen vaak wel goed aangeven welke ziekte(n) ze hebben en bepaalde ziekten moeten tot alertheid leiden bij tandartsen. Patiënten die als de Big Five-gebruikers van botmodulerende medicatie kunnen worden gerekend zijn: 1. patiënten met osteoporose, 2. patiënten die langdurig corticosteroïden gebruiken, 3. patiënten met solide tumoren, 4. patiënten met de ziekte van Kahler en 5. patiënten met aangeboren of erfelijke botziekten. Bovenstaande patiëntengroepen hebben een indicatie voor botmodulerende medicatie. Dit zijn antiresorptieve medicatie (zoals bisfosfonaten en denosumab) of antiangiogene medicatie. Door de juiste patiëntengroep te herkennen kunnen tandartsen gericht vragen naar gebruikte medicatie in heden of verleden. Patiënten met een risico op
medicatiegerelateerde osteonecrose kunnen volgens deze systematiek door een tandarts geïdentificeerd worden.

 
Wat weten we?
Patiënten gebruiken steeds meer (verschillende) medicijnen, onder andere medicatie die het botmetabolisme en daarmee ook de botgenezing beïnvloedt.

Wat is nieuw?
Veel van de botmodulerende medicatie wordt door patiënten niet gezien als relevant te vermelden tijdens een tandartsbezoek omdat de medicatie niet altijd regulier wordt ingenomen, maar bijvoorbeeld maandelijks wordt ingespoten. Ook vermelden patiënten niet de gestaakte botmodulerende medicatie, terwijl het effect van deze medicatie nog jaren aanwezig is.

Praktijktoepassing
Patiënten kunnen vaak wel goed vertellen welke ziekten ze hebben. Bepaalde ziekten dienen bij een tandarts tot alertheid leiden gezien het huidig, voormalig of mogelijk toekomstig gebruik van botmodulerende medicatie. De patiëntengroepen die een tandarts dient te herkennen kunnen de ‘Big Five-gebruikers van de botmodulerende medicatie’ worden genoemd.

Inleiding

Volgens het Raamplan Tandheelkunde 2008 dienen tandartsen de algemene gezondheid van hun patiënten te beoordelen (Vereniging Samenwerkende Nederlandse Universiteiten, VSNU, 2008). Hieronder valt onder andere het gebruik van geneesmiddelen in relatie tot de mondgezondheid en de te verlenen mondzorg. Daarnaast wordt van tandartsen verwacht dat zij een anamnese afnemen die, naast de klachten en wensen van hun patiënt, ook relevante medische achtergronden in kaart brengt. Tandartsen verlenen tevens mondzorg aan specifieke groepen zoals oudere of medisch gecompromitteerde patiënten.

In de praktijk gebruiken veel tandartsen een medische vragenlijst om de medische anamnese van een patiënt af te nemen. In deze vragenlijst wordt ook naar medicatiegebruik gevraagd. Het medicatiegebruik onder patiënten is hoog: vooral door ouderen in Nederland worden veel verschillende medicijnen gebruikt. Circa 40% van de 65-plussers gebruikt 5 of meer medicamenten en 20% van de 75-plussers zelfs 9 of meer medicamenten. (Lemmens en Weda, 2013) Lange medicijnlijsten geven tandartsen een uitdaging: welke medicatie is relevant? Welke medicatie verlangt van hen specifiek handelen? Welke medicatie geeft relevante bijwerkingen? En vermelden patiënten wel alle medicatie?

In eerdere afleveringen van deze langlopende serie werd aandacht besteed aan bijwerkingen van medicamenten op de gebitselementen en de gingiva. In dit artikel zal een derde groep besproken worden: medicamenten die het botmetabolisme beïnvloeden en daarmee bijwerkingen kunnen geven in het kaakbot met als belangrijkste bijwerking osteonecrose.

De Big Five-gebruikers van botmodulerende medicatie

Zoals hierboven beschreven is het voor een tandarts vaak een uitdaging om de relevante medicatie te herkennen. Veel van de botmodulerende medicatie wordt door patiënten niet vermeld als thuismedicatie omdat de medicatie soms door een zorgverlener wordt ingespoten (afb. 1). Daarnaast betreft het vaak medicatie die met een interval van enkele dagen, weken of maanden wordt ingenomen. Ten slotte wordt medicatie die reeds is gestaakt zelden vermeld door een patiënt. Het effect van botmodulerende medicatie is echter nog jaren na het staken van de medicatie aanwezig en daarmee is er ook een verhoogd risico op het ontstaan van osteonecrose. Omdat het herkennen van de relevante medicatie door de hierboven genoemde redenen lastig is, worden tandartsen geadviseerd om te focussen op het herkennen van de patiëntgroepen die een indicatie hebben voor het gebruik van botmodulerende medicatie. Dit zijn patiëntgroepen die naast huidige gebruikers van botmodulerende medicatie, ook voormalige of toekomstige gebruikers omvatten.

VERWIJSBRIEF

Betreft: patiënt xx                                                              
Geboortedatum: 01-03-1945

Op 20 januari 2014 heb ik gebitselement 46 geëxtraheerd. Ter plaatse van dit gebitselement is de wondgenezing vertraagd. De distale botrand van de extractie-alveole perforeert door de gingiva. Mevrouw volgt momenteel een hormoonkuur vanwege borstkanker. Ik stuur mevrouw naar u door voor het gladstrijken van deze botkam.

Met vriendelijke groet,
de tandarts
 Afb. 1. Verwijsbrief (inzet) van een tandarts die aangeeft een gebitselement geëxtraheerd te hebben bij een patiënt met borstkanker. Bij navraag bleek dat zij elke 6 weken Zometa™ (zolendroninezuur) kreeg ingespoten. Dit leidde tot osteonecrose (regio 46). Hieruit blijkt duidelijk dat de tandarts goed op de hoogte was van de gezondheidstoestand van de patiënt maar niet op de hoogte was van de (in het ziekenhuis toegediende) Zometa™.

Doordat patiënten vaak wel goed kunnen aangeven welke ziekte(n) ze hebben, zijn deze patiëntgroepen voor tandartsen uiteindelijk toch makkelijk te herkennen. Deze patiëntengroepen kunnen worden verdeeld in oncologische (ad 3 en 4) en niet-oncologische patiënten (ad 1, 2 en 5) en worden opgesomd als de Big Five-gebruikers van botmodulerende medicatie:

  1. Patiënten met osteoporose.
  2. Patiënten met langdurig glucocorticosteroïden gebruik.
  3. Patiënten met een solide tumor.
  4. Patiënten met ziekte van Kahler.
  5. Patiënten met aangeboren of erfelijke botziekten.

Door de indeling in deze 5 patiëntcategorieën wordt het eenvoudiger om een patiënt met kwetsbare botgenezing te herkennen in de dagelijkse praktijk en kan een tandarts gericht vragen naar gebruik van botmodulerende medicatie. Ook kan een tandarts aan een patiënt vragen om een medicatie-overzicht van de apotheek mee te nemen indien een tandarts twijfelt aan de betrouwbaarheid van de anamnese.

In de volgende paragrafen worden de Big Five-gebruikers nader toegelicht. Het voert te ver om in dit artikel een gedetailleerde uiteenzetting te geven over het botmetabolisme. Derhalve wordt van de lezer verwacht dat die kennis elders wordt opgedaan, zie bijvoorbeeld een video hierover op YouTube (intermezzo 1).

Intermezzo 1. Botmetabolisme
Voor kennis over botmetabolisme zie bijvoorbeeld de video ‘Bone Remodeling‘ van David A. Cohen (M.D.) op Youtube:

Patiënten met osteoporose

Osteoporose, in de volksmond ook wel botontkalking genoemd, komt veel voor onder de Nederlandse bevolking. De jaarlijkse prevalentie in de Nederlandse huisartsenpraktijk wordt geschat op 4,2 per 1.000 personen, onder mannen gemiddeld 1 en onder vrouwen gemiddeld 7,3 per 1.000 personen (Van der Linden et al, 2004).

Osteoporose is het gevolg van een verstoorde balans in de botformatie en de botresorptie. Bij osteoporose is de aanmaak van bot door osteoblasten afgenomen en hierdoor neemt de mineralisatiegraad van het bot af. Daarnaast leidt verhoogde activiteit van de osteoclasten tot afbraak van de trabeculaire structuur van het bot. Het bot is dus zowel in opbouw als in structuur verzwakt (Armas en Recker, 2012). De disbalans in botformatie en botresorptie is vaak leeftijdsgebonden en hangt bij vrouwen samen met de afgenomen hoeveelheid oestrogenen na de menopauze. Botverlies bij mannen treedt vooral op vanaf het zeventigste levensjaar.

Patiënten met osteoporose hebben een verhoogd risico op fracturen: globaal gaat één standaarddeviatie lagere botdichtheid gepaard met een tweemaal hogere fractuurkans van de lange beenderen (Marshall et al, 1996). Beruchte fracturen bij osteoporosepatiënten zijn de heup- en wervelfracturen. Deze fracturen hebben grote negatieve impact op de kwaliteit van leven van een patiënt (Lips en Van Schoor, 2005). Daarnaast leiden beide fracturen tot een significante hogere mortaliteit van de patiënt (Ioannidis et al, 2009). Deze verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij fracturen vraagt om adequate behandeling. Het risico op fracturen van de mandibula is niet verhoogd bij patiënten met osteoporose, ook is osteoporose geen contra-indicatie voor het plaatsen van implantaten (Jonasson et al, 2018; Vissink et al, 2018).

 Alle patiënten krijgen leefstijladviezen (voldoende calciumconsumptie, voldoende bewegen, valrisico verminderen, stoppen met roken en alcohol minderen) en zo nodig calcium met vitamine D-suppletie. Medicamenteuze behandeling is gebaseerd op inhibitie van de botafbraak. Patiënten met een hoog fractuurrisico hebben daarom een indicatie voor het gebruik van bisfosfonaten (Elders et al, 2012).

Voorkeursmedicatie bij patiënten met een hoog fractuurrisico zijn aledroninezuur en risedroninezuur. Er zijn 2 andere geneesmiddelen (zoledroninezuur en denosumab) beschikbaar waarvan is aangetoond dat deze het risico van fracturen verminderen. Patiënten zijn geneigd dit medicatiegebruik niet te vermelden vanwege de lage frequentie van toediening (zoledroninezuur wordt 1-2 keer per jaar intraveneus toegediend en denosumab halfjaarlijks subcutaan). Daarnaast realiseren patiënten zich vaak niet dat de medicatie langdurig in het lichaam blijft, ook na het staken van de medicatie.

Na 5 jaar wordt de behandeling in principe gestaakt. Bij patiënten met een persisterend hoog fractuurrisico kan de behandeling tot een periode van maximaal 10 jaar worden voortgezet. De bisfosfonaten zijn echter langer aanwezig dan de behandelduur omdat deze middelen sterk binden aan calcium in het bot (afb. 2). Daarom is het relevant voor tandartsen om patiënten met osteoporose te herkennen als (potentieel voormalige) gebruikers van bisfosfonaat.

Afb. 2. Schematische weergave van apoptose van osteoclast door bisfosfonaat. De bisfosfonaten (roze) binden aan calcium in het bot en komen vrij zodra de osteoclast door middel van onder andere zoutzuur de mineraalfractie van bot oplost (a). De bisfosfonaten worden opgenomen in de osteoclast (b) met een toxisch effect op de osteoclast zodat deze in apoptose gedwongen wordt (c). Het vrijgekomen bisfosfonaat hecht weer aan het calcium in het bot. Hierdoor blijven bisfosfonaten langdurig een effect hebben op de osteoclasten. (Illustrator: Frans Hessels)

Patiënten met langdurig glucocorticosteroïden gebruik

Glucocorticosteroïden (GC, onder andere. hydrocortison, prednison, dexamethason) worden frequent gebruikt bij onder andere patiënten met een reumatische aandoening, chronisch obstructief longlijden (COPD) en inflammatoire darmziekten (colitis ulcerosa en ziekte van Crohn). Glucocorticosteroïden worden veelvuldig voorgeschreven: ongeveer 0,5% van de bevolking is chronisch gebruiker, bij ouderen ligt dit percentage iets hoger (Briot en Roux, 2015). Het medicament onderdrukt de afweer en ontstekingen en remt zo bij bovengenoemde afwijkingen de ziekteprogressie.

Glucocorticosteroïden veroorzaken botverlies doordat ze zowel de osteoblasten en osteocyten als de osteoclasten beïnvloeden. Ze zorgen voor een afname van het aantal osteoblasten en remmen de functie ervan. Daarnaast stimuleert het medicament de apoptose van osteocyten. Tevens wordt de expressie van RANKL gestimuleerd en remt het middel de expressie van osteoprotegerin. Zo leiden glucocorticosteroïden tot een toename van het aantal osteoclasten. Tot slot neemt de levensduur van osteoclasten toe doordat glucocorticosteroïden apoptose van osteoclasten remmen (Canalis et al, 2007).

Er zijn nog 3 andere effecten van glucocorticosteroïden relevant vanwege hun invloed op het botmetabolisme. Allereerst zorgt het medicament voor afname van calciumabsorptie in de darm en toename van calciumexcretie via de nier. Hierdoor kan een negatieve calciumbalans ontstaan, wat botresorptie tot gevolg heeft. Een tweede effect is het bevorderen van de vorming van glucose. Hierdoor wordt het risico op diabetes mellitus vergroot. Diabetes gaat gepaard met een slechtere wondgenezing. Tot slot bevorderen glucocorticosteroïden de afbraak van eiwitten waardoor de wondgenezing wordt vertraagd. Een slechtere wondgenezing leidt tot verminderde botgenezing.

Direct na de start van een glucocorticosteroïd is het effect op het bot(metabolisme) het grootst. Het botverlies treedt snel op, voornamelijk in het trabeculaire bot, is dosisafhankelijk en is omkeerbaar. De onderliggende ziekte leidt zelf ook tot een verhoogd risico op osteoporose. De belangrijkste onderliggende ziekten waarvoor glucocorticosteroïden worden voorgeschreven zijn:

  • Reumatische aandoeningen. Bij reumatische ziektebeelden zoals reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica en SLE bestaat een verhoogde kans op botverlies en osteoporose (Elders et al, 2012).
  • COPD. Bij COPD is het risico op osteoporose verhoogd en bij ernstige COPD is er een grotere kans op ernstige osteoporose (Jørgensen et al, 2007). Er zijn verschillende redenen waarom patiënten met COPD een hoger risico op osteoporose hebben, zoals roken, lichamelijke inactiviteit en ondervoeding.
  • Inflammatoire darmziekten (Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa). Het verhoogde risico op osteoporose is deels een gevolg van het gebruik van glucocorticosteroïden en deels terug te leiden tot de ziekte zelf (door bijvoorbeeld malabsorptie) (Van Staa et al, 2003).

De NHG standaard ‘Fractuurpreventie’ adviseert om bij langdurig gebruik van glucocorticosteroïden (> 3 maanden) patiënten profylactisch met bisfosfonaten te behandelen (Elders et al, 2012). Het is dus goed om als tandarts alert te zijn op hierboven genoemde ziektebeelden omdat patiënten dan mogelijk met bisfosfonaten worden behandeld of behandeld zijn geweest.

Patiënten met een solide tumor

Tandartsen dienen een oncologische patiënt te herkennen als een patiënt met mogelijk kwetsbare botgenezing. Oncologische patiënten met botmetastasen van een solide tumor krijgen vaak medicatie die deze botmetastasen remt, en dus het botmetabolisme beïnvloedt. Ook oncologische patiënten zonder botmetastasen moeten tot alertheid leiden bij tandartsen vanwege mogelijke medicatie die de angiogenese (de groei van bloedvaten vanuit bestaande bloedvaten) remt. Antiangiogene medicatie remt niet alleen de tumorgroei, maar leidt ook tot een kwetsbare botgenezing.

Botmetastasen komen regelmatig voor bij patiënten met prostaatkanker (65-90%), borstkanker (65-75%), longkanker (17-64%) en darmkanker (10%) (Sousa en Clézardin, 2018). Botmetastasen kunnen leiden tot pathologische fracturen, hypercalciëmie, wervelinzakkingen en botpijn (D’Oronzo et al, 2018). Er zijn 2 verschillende behandelmodaliteiten te onderscheiden bij patiënten met botmetastasen, namelijk lokale therapie (radiotherapie en/of chirurgische verwijdering en botstabilisatie) en systemische therapie (medicatie).

De lokale (radio)therapie bij botmetastasen is gericht op het voorkomen van pathologische fracturen en pijnbestrijding. Zo zorgt een relatief kort behandelschema voor radiotherapie bij ongeveer de helft van de patiënten tot volledige pijnbestrijding binnen 2 weken (Coleman, 2006). De systemische therapie bevat specifieke antitumormedicatie die zowel de metastase als de primaire tumor afremt. De volgende medicamenten worden hiervoor (soms in onderzoeksverband) toegepast:

  • Bisfosfonaten. Bij borst- en prostaatkanker en andere solide tumoren worden deze voorgeschreven. Bij de eerste (radiologische) tekenen van botmetastasen bij patiënten met borstkanker en bij hormoon-ongevoelige prostaatkanker wordt gestart met bisfosfonaten. Bisfosfonaten leiden tot verminderde activiteit van osteoclasten en grijpen daarnaast ook aan op immuuncellen, osteoblasten en endotheelcellen. Bisfosfonaten stimuleren daarmee een immuunrespons tegen kanker en hebben dus ook een direct antitumoreffect. Ze worden om die reden ook bij afwezigheid van botmetastasen voorgeschreven (D’Oronzo et al, 2018).
  • Denosumab. Bij borst- en prostaatkanker en andere solide tumoren wordt dit middel voorgeschreven. Denosumab vermindert osteoclastdifferentiatie en -activiteit en is even effectief als bisfosfonaten in het voorkomen van complicaties als gevolg van botmetastasen (D’Oronzo et al, 2018).
  • mTOR-inhibitoren. Deze worden voorgeschreven bij borstkanker. De mTOR-inhibitoren worden toegepast in de behandeling van solide tumoren omdat ze de celgroei remmen en daardoor een antitumoreffect hebben. Deze medicatie vermindert daarnaast de osteoclastdifferentiatie en -activiteit en verhoogt osteoclast-apoptosis, maar wordt vooral ingezet vanwege het antitumoreffect.
  • Abiraterone acetaat is een zogenoemd antiandrogeen middel dat bij prostaatkanker wordt gebruikt. Het vermindert onder andere de aanmaak van osteoclasten en vermindert osteoclastactiviteit.

Bij oncologische patiënten dient een tandarts dus alert te zijn op het mogelijk gebruik van bovenstaande medicatie. Het is belangrijk om te beseffen dat bisfosfonaten niet alleen worden toegepast bij patiënten met botmetastasen, maar ook worden voorgeschreven vanwege de remmende werking op de tumorgroei.

Sinds de jaren 1970 wordt er onderzoek gedaan naar medicatie die tumorgroei remt door de vorming van nieuwe bloedvaten te remmen (Folkman, 1971). Er wordt hierbij gefocust op de Vasculaire Endotheliale Groei Factor (VEGF)-remmers. Deze VEGF-remmers zijn geregistreerd voor verschillende soorten tumoren: vergevorderde of gemetastaseerde colorectaal carcinoom, gemetastaseerde niet-kleincellige longtumoren, glioblastoom multiforma, cervixtumoren, nierceltumoren, gastrisch of gastro-oesofagale tumoren, hepatocellulaire tumoren, thyroidtumoren, pancreas neuro-endocriene tumoren en wekedelensarcomen (Apte et al, 2019). In onderzoeksverband worden VEGF-remmers bij verschillende andere tumoren toegepast (Zirlik en Duyster, 2018).

De kans op het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak is groter bij het gecombineerd gebruik van angiogenese remmers, mTOR-inhibitoren en zogenoemde tyrosinekinaseremmers (celgroeiremmende medicatie) (Fantasia, 2015). Bij een combinatie van deze 3 medicijngroepen is de kans op het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak factor 5 tot 10 keer hoger (Van Cann et al, 2018).

Patiënten met de ziekte van Kahler

Bij patiënten met de ziekte van Kahler moeten tandartsen zeer alert zijn gezien de kwetsbare botgenezing bij deze patiënten. De ziekte van Kahler is een zeldzame aandoening. Ieder jaar wordt in Nederland bij ongeveer 1.300 nieuwe patiënten de ziekte van Kahler (multipele myeloom) vastgesteld (www.cijfersoverkanker.nl). De ziekte komt niet bij kinderen voor en is typisch een aandoening van oudere volwassenen. De helft van de patiënten is ouder dan 65 jaar; de ziekte komt even vaak bij vrouwen als bij mannen voor.

De ziekte van Kahler gaat uit van de plasmacellen. Plasmacellen zijn uitgerijpte B-lymfocyten en maken antistoffen, ook wel immuunglobulinen genoemd. Immuunglobulinen spelen een belangrijke rol in de afweer. Iedere plasmacel maakt 1 soort immuunglobuline. Bij de ziekte van Kahler ontstaat een kwaadaardige, monoclonale woekering van plasmacellen die de immuunglobuline M-proteïne aanmaken. Deze woekering van plasmacellen vindt plaats in het beenmerg. De plasmacellen produceren factoren (onder andere RANKL, MIP-1α (CCL-3), interleukine 3 en 6) die zorgen voor een toename in osteoclastfunctie en -activiteit. Daarnaast produceren plasmacellen factoren (onder andere DKK-1, SFRP2 en sclerostine) die osteoblastfunctie afremmen (Raje et al, 2018). Er ontstaat vervolgens een disbalans in het botmetabolisme en zo kan diffuse osteoporose ontstaan met risico op botbreuken of wervelinzakkingen. Ook kunnen lytische Kahler-haarden ontstaan in het bot met heftige botpijn en soms spontane botbreuken (Mhaskar et al, 2017).

Bij botafbraak komt calcium vrij en dit kan bij patiënten met de ziekte van Kahler leiden tot een levensgevaarlijke hypercalciëmie met vervolgens het risico op nierfalen (Mhaskar et al, 2017). Daarnaast kan door de beenmerg­aantasting een tekort aan bloedcellen ontstaan met als mogelijk gevolg bloedarmoede (anemie), verhoogd infectierisico (tekort aan leukocyten) en verhoogde bloedingsneiging (tekort aan trombocyten). Ook is de aanmaak van andere immuunglobulinen verstoord waardoor een extra hoog risico op infecties ontstaat, vooral van de luchtwegen.

Patiënten met Kahler worden behandeld met hoogfrequente toediening van intraveneuze bisfosfonaten (Anderson et al, 2018). Pamidroninezuur of zolendroninezuur iedere 3-4 weken wordt aanbevolen. Denosumab blijkt even effectief als zolendroninezuur en wordt vaak als alternatief gebruikt, vooral bij patiënten met nierfalen vanwege de lagere nefrotoxiteit (Raje et al, 2018).

Naast de bisfosfonaten of denosumab bestaat de behandeling van Kahler uit verschillende medicijnen die een negatief effect hebben op de botgenezingscapaciteit, onder andere glucocorticosteroïden (prednison of dexamethason) en immunomodulerende middelen (waaronder thalidomide en lenalidomide) (Stichting Hemato-Oncologie Volwassenen Nederland, Myeloom Werkgroep, 2017).

Patiënten met de ziekte van Kahler zijn qua botgenezing dus ‘driedubbel belast’: allereerst is door de ziekte zelf de osteoblast- en osteoclastfunctie volledig verstoord en daarnaast worden Kahler-patiënten ook nog behandeld met bisfosfonaten en hoge dosis dexamethason. Binnen de ‘Big Five’ is het risico op osteonecrose het hoogst bij deze groep patiënten. Een tandarts dient dus een Kahler-patiënt te herkennen als een patiënt met een zeer kwetsbare botgenezing. Oplettendheid is daarom geboden.

Patiënten met aangeboren of erfelijke (bot)ziekten

Zoals hierboven beschreven is osteoporose een ziekte die vooral bij oudere patiënten voorkomt. Op kinderleeftijd kan osteoporose echter ook voorkomen; dan is vaak sprake van een onderliggende genetische afwijking. Dit kan een aangeboren afwijking van de botten zijn, zoals bij osteogenesis imperfecta en fibreuze dysplasie, maar het kan ook een aangeboren bindweefselziekte zijn zoals Ehlers-Danlos- of het Marfan-syndroom (Bowden en Mahan, 2017). Ook stofwisselingziekten zoals homocystinurie kunnen leiden tot osteoporose bij kinderen.

Osteogenesis imperfecta (brozebottenziekte) is van de bovenstaande afwijkingen de meest voorkomende en wordt gekarakteriseerd door fragiele botten, verhoogd fractuurrisico en skelettale afwijkingen. Fibreuze dysplasie is ook een (goedaardige) botafwijking. Bij fibreuze dysplasie wordt bot vervangen door fibreus weefsel (afb. 3). Fibreuze dysplasie bestaat in verschillende vormen, bij de ernstigste (poly-ostotistische) variant (McCune Albright) krijgen patiënten soms botpijnen of spontane fracturen (Bowden en Mahan, 2017).

a

b

Afb. 3. Panoramische röntgenopname (a) en CT-scan (b) van de schedel van een vrouw van 19 jaar met fibreuze dysplasie als onderdeel van het McCune-Albright-syndroom. Vooral de linkerzijde van het gelaat is in volume toegenomen. Dit type patiënt kan op jonge leeftijd al botmodulerende medicatie toegediend krijgen, vanwege bijvoorbeeld fibreuze dysplasie in de pijpbeenderen, met vooral effecten op de doorbraak van de blijvende gebitselementen.

Bovenstaande patiëntengroepen worden al op jonge leeftijd behandeld met bisfosfonaten, meestal wordt zolendroninezuur gebruikt. Het risico op osteonecrose is laag bij deze groep, vooral vanwege het gedoseerde gebruik van bisfosfonaten. Wel wordt als gevolg van bisfosfonaatgebruik frequent een vertraagde doorbraak van de blijvende gebitselementen gezien.

Voor tandartsen is het belangrijk te beseffen dat niet alleen oudere patiënten risicovolle patiënten kunnen zijn met een kwetsbare botgenezing, maar dat ook jonge patiënten botafwijkingen kunnen hebben of behandeld kunnen worden met bisfosfonaten.

Osteonecrose

De hierboven beschreven ‘Big Five’ van de kwetsbare botgenezing hebben een indicatie voor botmodulerende medicatie. Als bijwerking van deze antiresorptieve of antiangiogene medicatie kan osteonecrose ontstaan. Het risico op osteonecrose wordt niet alleen door medicatie bepaald. Comorbiditeit, zoals roken en/of diabetes mellitus, leidt tot een verhoogde kwetsbaarheid van het bot. De algehele conditie van een patiënt heeft invloed op genezingsprocessen en dus ook op de botgenezing.

Hoe wordt de diagnose osteonecrose gesteld?

 De diagnose osteonecrose wordt gesteld op basis van het klinische en röntgenologische beeld. Osteonecrose kenmerkt zich door blootliggend bot (a vue of via fisteling) zonder genezingstendens voor minimaal 8 weken (NVMKA, 2015). Het blootliggende kaakbot is aanvankelijk vaak geelwit van kleur, is glad en bloedt niet bij aanraken. Het tandvlees of slijmvlies rondom is vaak pijnlijk bij aanraken en dikwijls geïnfecteerd door de mondholteflora.

Na verloop van tijd wordt het bot ruwer en zachter door sekwestraties van botfragmenten en wordt het bot donkerbruin (Stegenga et al, 2013). Röntgenologisch is osteonecrose te herkennen aan gebieden van sclerosering en botlysis.

Ontstaan osteonecrose

Osteonecrose ontstaat vaak na een beschadiging van de mucosa, bijvoorbeeld na een extractie, bij een drukplek onder een gebitsprothese (afb. 4a) of bij beschadiging van de gingiva over de linguale botlamel in de mandibula in de derdemolaarregio. In het merendeel is osteonecrose voorafgegaan door een lokaal trauma van de mucosa of bij chronische infecties zoals peri-implantitis. Bij ongeveer 30% van de patiënten kan echter geen verklaring worden gevonden voor een uitlokkend moment (afb. 4b).

a

b

Afb. 4. Patiënten met osteonecrose die samenhangt met een bekend (a) en onbekend (b) uitlokkend moment. Patiënt A (vrouw) gebruikte orale bisfosfonaten en later denosumab in combinatie met methotrexaat en corticosteroïden vanwege ernstige reuma. De osteonecrose werd hier uitgelokt door een slecht zittende gebitsprothese van 20 jaar oud. Patiënt B (vrouw) werd behandeld vanwege borstkanker en kreeg naast chemotherapie ook bisfosfonaten toegediend en had tevens diabetes mellitus type 2.

Het vermoedelijke mechanisme van osteonecrose is dat het bot zich niet meer kan adapteren aan veranderende fysiologische omstandigheden, waardoor het bot bloot komt te liggen (Stegenga et al, 2013). Door antiresorptieve middelen (bisfosfonaten of denosumab) neemt de botdichtheid toe en daardoor neemt de doorbloeding in het bot af. Antiangiogene medicatie leidt ook tot verminderde doorbloeding van zowel het bot, als van de overliggende mucosa. Bij een mild trauma kan het bot zich daardoor niet goed aanpassen en ontstaat het risico op osteonecrose.

Er is sprake van medicatiegerelateerde osteonecrose van de kaak (ook wel MRONJ genoemd) als een patiënt voldoet aan de volgende kenmerken:

  1. Blootliggend bot gedurende ten minste 8 weken.
  2. Behandeling met antiresorptieve (bisfosfonaat of denosumab) of antiangiogene medicatie in het heden of in het verleden.
  3. Geen voorgeschiedenis van radiotherapie op de kaak of duidelijke metastase in de kaak.

Preventie en behandeling

Preventieve maatregelen bij patiënten die in een vroeg stadium herkend worden als risicopatiënt voor osteonecrose zijn zinvol gebleken. In onderzoek is aangetoond dat het risico op osteonecrose fors daalt wanneer in een vroeg stadium dentogene foci worden verwijderd en het gebit goed wordt onderhouden. Hierbij dienen patiënten goed begeleid te worden met periodieke controles.

In de meeste gevallen is chirurgische behandeling van osteonecrose niet noodzakelijk (tab. 1). Er is aangetoond dat bij een groot deel van de patiënten de osteonecrose niet toeneemt bij een conservatief beleid. Dit beleid bestaat uit het oppervlakkig verwijderen van necrotisch bot, afronden van scherpe botranden, gebruik van een desinfecterend mondspoelmiddel en zo nodig een antibioticum (Stegenga et al, 2013). De laatste jaren is er veel aandacht voor chirurgische verwijdering van het aangedane bot met primair sluiten van de wond. Het succes is wisselend en daarom wordt chirurgische behandeling voorbehouden aan patiënten bij wie conservatieve therapie niet succesvol is en die daarnaast fit genoeg zijn om geopereerd te worden. Veelal zijn oncologische patiënten te erg belast door de ziekte of de oncologische behandeling en kan dat een reden zijn om conservatief beleid te hanteren.

Tabel 1. Overzicht van stadium van osteonecrose met voorgestelde behandeling.

Conclusie

Het is voor een tandarts vaak een uitdaging om relevante medicatie te herkennen. Patiënten vermelden niet altijd botmodulerende medicatie, zeker niet wanneer de medicatie niet dagelijks wordt ingenomen, in het verleden werd ingenomen en ondertussen is gestaakt. Het effect van botmodulerende medicatie is echter nog jaren aanwezig na het staken van de medicatie. Patiënten hebben daardoor een kwetsbare botgenezing en hebben risico op het ontwikkelen van medicatiegerelateerde osteonecrose (MRONJ).

Het is daarom voor tandartsen raadzaam om de patiëntengroepen te herkennen die een indicatie hebben voor het gebruik van botmodulerende medicatie (afb. 5). Deze groepen worden de ‘Big Five’ gebruikers van botmodulerende medicatie genoemd.

Afb. 5. Schematische indeling van de Big Five patiëntengroepen van een laag risico op osteonecrose tot een hoog risico op osteonecrose. Deze indeling geeft aan het risico op medicatiegerelateerde osteonecrose van de kaak (MRONJ) toeneemt bij bepaalde ziektebeelden. Ook is het risico afhankelijk van de ernst van een ziektebeeld en risicoverhogende medicatie of comorbiditeit. Patiënten die bijvoorbeeld bisfosfonaat als tabletkuur nemen zonder andere risicofactoren (bijvoorbeeld bij osteoporose) lopen weinig risico op MRONJ (< 1%). Daarentegen leidt langdurig (> 1 jaar) intraveneus gebruik van bisfosfonaten tot een substantieel hoger risico op MRONJ. (Illustrator: Frans Hessels)

Tandartsen wordt geadviseerd om bij de medische anamnese expliciet te vragen naar bovenstaande ziektebeelden. Tandartsen kunnen zo patiënten met een verhoogd risico op medicatiegerelateerde osteonecrose identificeren.

Literatuur

  • Anderson K, Ismaila N, Flynn PJ, et al. Role of bone-modifying agents in multiple myeloma: american society of clinical oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2018; 36: 812-818.
  • Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF in signaling and disease: beyond discovery and development. Cell 2019; 176: 1248-1264.
  • Armas LAG, Recker RR. Pathophysiology of osteoporosis: new mechanistic insights. Endocrinol Metab Clin N Am 2012; 41: 475–486.
  • Bowden SA. Mahan JD. Zoledronic acid in pediatric metabolic bone disorders. Transl Pediatr 2017; 6: 256-268.
  • Briot K, Roux C. Glucocorticoid-induced osteoporosis. RMD Open 2015; 1: e000014.
  • Canalis E, Mazzioti G, Giustina A, Bilezikian JP. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy. Osteoporos Int 2007; 18: 1319-1328. 
  • Cann T van, Loyson T, Verbiest A, et al. Incidence of medication-related osteonecrosis of the jaw in patients treated with both bone resorption inhibitors and vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Support Care Cancer 2018; 26: 869–878.
  • Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity Clin. Cancer Res 2006; 12:. 6243s-6249s.
  • D’Oronzoa S, Coleman R, Brown J, Silvestris F. Metastatic bone disease: Pathogenesis and therapeutic options Up-date on bone metastasis management. J Bone Oncol 2018; 15: 004-4.
  • Elders PJM, Dinant GJ, Geel T van, et al. NHG-Standaard Fractuurpreventie (tweede herziening). Huisarts Wet 2012; 55: 452-458. (geraadplaagd op 15 april 2019)
  • Fantasia JE. The role of antiangiogenic therapy in the development of osteonecrosis of the jaw. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2015; 27: 547-553.
  • Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285: 1182-1186.
  • Ioannidis G, Papaioannou A, Hopman WM, et al. Relation between fractures and mortality: results from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study. CMAJ 2009; 181: 265-271.
  • Jonasson GB, Sundh V, Hakeberg M, Ahlqwist M, Lissner L, Hange D. Evaluation of clinical and radiographic indices as predictors of osteoporotic fractures: a 10-year longitudinal study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2018; 125: 487-494.
  • Jørgensen NR, Schwarz P, Holme I, Henriksen BM, Ptersen LJ, Backer V. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional study. Respir Med 2007; 101: 177-185.
  • Lemmens LC, Weda M. Polyfarmacie bij kwetsbare ouderen: inventarisatie van risico’s en mogelijke interventiestrategieën. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, 2013.
  • Linden MW van der, Westert GP, Bakker DH de, Schellevis F. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk: klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk.Utrecht: NIVEL/RIVM, 2004.
  • Lips P, Schoor NM van. Quality of life in patients with osteoporosis. Osteoporos Int 2005; 16: 447-455.
  • Marshall D, Johnel O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254-1259.
  • Mhaskar R, Kumar A, Miladinovic B, Djulbegovic B. Bisphosphonates in multiple myeloma: an updated network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12: CD003188.
  • NVMKA. Richtlijn Medicatiegerelateerde osteonecrose van de kaak (MRONJ). Versie 1.1 11/2015. Epe: NVMKA, 2015.
  • Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2018; 19: 370–381.
  • Sousa S, Clézardin P. Bone-targeted therapies in cancer-induced bone disease. Calcif Tissue Int 2018; 10: 227-250.
  • Staa TP van, Cooper C, Brusse LS, Leufkens H, Javaid MK, Arden NK. Inflammatory bowel disease and the risk of fracture. Gastroenterology 2003; 125: 1591-1597.
  • Stegenga et al. MKA chirurgie. Handboek voor mondziekten, kaak- en aangezichtschirurgie. Assen: Koninklijke van Gorcum BV, 2013.
  • Stichting Hemato-Oncologie Volwassenen Nederland (HOVON), Myeloom Werkgroep (MWG). Richtlijn Multipel myeloom 2018. Nijmegen: Nederlandse Vereniging voor Hematologie, 2017.
  • Vereniging van Universiteiten (VSNU). Raamplan tandheelkunde 2008. Den Haag: VSNU, 2009.
  • Vissink A, Spijkervet F, Raghoebar GM. The medically compromised patient: Are dental implants a feasible option? Oral Dis 2018; 24: 253-260.
  • Zirlik, K, Duyster J. Anti-angiogenics: current situation and future perspectives. Oncol Res Treat 2018; 41: 166–171.
Dit programma is niet meer geaccrediteerd en kan daarom niet meer worden aangeschaft

Lees verder

Meer lezen? Log in of word abonnee

Auteursinformatie

  • L.J. Beumer, M.J.H. Witjes
  • Uit de afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie van het Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Datum van acceptatie: 10 oktober 2019
  • Adres: mw. L.J. Beumer, UMCG, postbus 30.001, 9700 RB Groningen
  • l.j.beumer@umcg.nl

Download bij dit artikel