× ABONNEREN

Serie: Medicamenten en mondzorg. Mechanismen van interacties van medicamenten

  • Inleiding
  • Farmacokinetiek
  • Systemische ziekten en farmacokinetiek
  • Interacties tijdens de verschillende kinetische processen
  • Epiloog
  • Literatuur
  •  
  • Reacties (0)

Leerdoelen
Na het lezen van dit artikel:
- begrijpt u waarom kennis van interactie van medicamenten onderling en met andere producten die de patiënt gebruikt, belangrijk is;
- kent u de processen van de farmacokinetiek;
- weet u welke interacties tijdens de verschillende kinetische processen kunnen plaatsvinden.

Wat weten we?
Tandartsen zijn vaak niet goed op de hoogte van interacties tussen verschillende medicamenten of die van een medicament en andere producten die een patiënt gebruikt. Interacties kunnen leiden tot bijvoorbeeld het onwerkzaam worden van een medicament of tot versterking van de bijwerkingen.
Wat is nieuw?
In dit artikel wordt inzicht geboden in interacties van voorgeschreven medicamenten met andere medicatie en/of producten die een patiënt gebruikt.
Praktijktoepassing
Tandartsen kunnen aan de hand van dit artikel nazoeken op welke wijze een medicament een interactie kan aangaan met andere medicamenten of producten die een patiënt gebruikt.

Inleiding

Tandartsen die een medicament voorschrijven zijn niet altijd op de hoogte van interacties tussen verschillende medicamenten of van interacties tussen een medicament en andere producten die een patiënt gebruikt. Deze interacties kunnen echter leiden tot het onwerkzaam worden van een medicament of tot versterking van de bijwerkingen, soms zelfs met dodelijke afloop. Met betrekking tot veelvuldig door tandartsen voorgeschreven medicatie moet onder andere rekening worden gehouden met de interacties van antimycotica (bijvoorbeeld miconazol) en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s, bijvoorbeeld ibuprofen). Antimycotica kunnen het effect van vitamine-K-antagonisten (bijvoorbeeld acenocoumarol, fenprocoumon) versterken door enzymremming in de lever. Ibuprofen versterkt behalve het effect van de orale anticoagulantia bijvoorbeeld ook het effect van het antidepressivum lithium en de foliumzuurantagonist methotrexaat door vermindering van de uitscheiding in de nieren.

Bij het voorschrijven van een medicament moeten tandartsen niet alleen stilstaan bij de overige medicamenten die een patiënt gebruikt. Als een bepaald medicament wordt voorgeschreven, is het ook van belang te weten welke andere producten de patiënt gebruikt, in het bijzonder zelfzorgmedicatie of sommige voedingsmiddelen. Het drinken van grapefruitsap kan bijvoorbeeld leiden tot een belangrijke toename van de absorptie van een groot aantal medicamenten met als gevolg een toename van de biologische beschikbaarheid (afb. 1). Biologische beschikbaarheid is de fractie van de dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt. Grapefruitsap inactiveert een enzym in de darmwand, waardoor de biologische beschikbaarheid van bepaalde medicamenten kan toenemen. Grapefruitsap heeft een langdurig effect en dit ongewenste effect kan een dag na consumptie nog steeds optreden. Ook roken, alcohol en zelfzorgmiddelen kunnen de werking van een medicament beïnvloeden. Alcohol kan incidenteel bij acuut gebruik remmend zijn en bij chronisch gebruik juist inducerend. Een bekend voorbeeld van een veelvuldig gebruikt zelfzorgmiddel is sint-janskruid, dat zonder recept bij de drogist kan worden gekocht en vaak wordt gebruikt door patiënten met stemmingsstoornissen. Onder andere anti-epileptica, vitamine-K-antagonisten, anticonceptiepil, ciclosporine en theofylline worden bij gelijktijdig gebruik van dit kruid minder werkzaam (Farmacotherapeutisch Kompas, 2018).

Afb. 1. Grapefruitsap kan door het inactiveren van het enzym CYP3A4 in de darmwand een interactie aangaan met bijvoorbeeld statinen, waardoor te veel van dit medicament wordt geabsorbeerd. Een toxische bloedspiegel kan het gevolg zijn. (Illustrator: Frans Hessels)

In dit artikel worden de voornaamste interacties die door tandartsen of tandarts-specialisten voorgeschreven medicatie kan aangaan met andere medicatie, zelfzorgmiddelen en overige producten die patiënten gebruiken, beschreven. Eerst wordt kort ingegaan op de farmacokinetiek van medicamenten, voor een beter begrip waarom het ene medicament met het andere medicament, zelfzorgmiddel of andere product een interactie kan aangaan. Bij ouderen kunnen processen als absorptie, distributie en eliminatie van een medicament afwijkend verlopen.

In dit artikel worden de medicamenten besproken voor de indicaties waarvoor zij binnen de tandheelkunde het meest worden gebruikt. De informatie is ontleend aan Vissink et al (2012), Stegenga et al (2013), de Baat et al (2017) en het Farmacotherapeutisch Kompas (2018). Hierbij werd niet gestreefd naar volledigheid; in twijfelgevallen dienen tandartsen het Farmacotherapeutisch Kompas of de apotheker van de patiënt te raadplegen.

Farmacokinetiek

Farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een medicament in het lichaam wordt onderworpen, namelijk absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie.

Absorptie

Voor een systemisch effect kan een medicament direct in de circulatie worden gebracht. Deze intraveneuze route wordt gekozen wanneer een snel effect wordt gewenst of wanneer een andere toedieningsweg niet mogelijk is. Bij alle andere toedieningswegen, zowel via de orale en rectale weg als na transcutane, oromucosale en intranasale toediening, moet eerst de werkzame stof vanuit de toedieningsvorm vrijkomen om zich in opgeloste vorm te verplaatsen naar de circulatie wanneer een systemisch effect wordt beoogd. De opname in de circulatie wordt absorptie genoemd. Absorptie verloopt gewoonlijk door middel van passieve diffusie, soms door middel van gefaciliteerde diffusie, dat wil zeggen diffusie van moleculen door membranen met behulp van transporteiwitten op het membraan of via een actief transport door middel van een drager (‘carrier’).

Om in de algemene circulatie te komen moeten oraal en rectaal toegediende medicamenten de darmwand passeren. Voor een goede opname vanuit het maag-darmkanaal is een zekere mate van vetoplosbaarheid (lipofiliteit) nodig. Als de werkzame stof na absorptie snel diffundeert vanuit het bloed naar de weefsels, is de absorptiesnelheid bepalend voor de snelheid waarmee de werking intreedt. Vooral voor medicamenten met een smalle therapeutische breedte kan een grote absorptiesnelheid aanleiding geven tot bijwerkingen; de plasmaconcentratie stijgt dan immers snel. De dosering van deze medicamenten is daarop afgestemd. De snelheid waarmee en de hoeveelheid van een medicament dat wordt geabsorbeerd, wordt voorts bepaald door onder andere eventuele andere medicamenten, zelfzorgmiddelen, darmfunctie en de voeding die de patiënt gebruikt (farmacokinetische interactie).

Distributie

Direct na het verschijnen van het medicament in de algemene circulatie komen een aantal processen op gang zoals de verdeling van het medicament in het bloed, de binding van het medicament aan componenten in het bloed (albumine, α1-zure glycoproteïne, erytrocyten), de diffusie van het medicament naar weefsels buiten de bloedbaan en de binding van het medicament aan celbestanddelen (bijvoorbeeld receptoren) van de weefsels waarvoor de stof een affiniteit heeft. Tegelijkertijd begint de afbraak en/of eliminatie van het medicament. Welke van deze processen zich afspelen, in welke mate en op welke manier hangt zowel af van de fysisch-chemische eigenschappen van het medicament als van de fysieke toestand van de patiënt. Aan veel van deze processen liggen zowel passieve diffusie als binding aan componenten in het bloed of aan celbestanddelen van weefsels ten grondslag. Dit samenspel van factoren resulteert in een verdeling van het medicament over compartimenten in het lichaam. Dit wordt uitgedrukt als verdelingsvolume, de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam gedeeld door de plasmaconcentratie. Bindt een medicament zich sterk aan weefsels buiten de bloedbaan, dan zal een groot deel van de toegediende dosis zich uiteindelijk dáár ophouden en de hoeveelheid in het bloed relatief klein zijn: de plasmaconcentratie van het medicament is dan laag ten opzichte van de totale hoeveelheid in het lichaam (groot verdelingsvolume, bijvoorbeeld digoxine). Bij een hoge eiwitbinding blijft juist het merendeel van het medicament in het plasma en is alleen de ongebonden fractie voor diffusie en werking beschikbaar (laag verdelingsvolume, bijvoorbeeld acenocoumarol).

Metabolisme

Het metabolisme van medicamenten vindt voornamelijk plaats in de lever door middel van biotransformatie. Biotransformatie kan ook plaatsvinden in andere organen, zoals de nieren, de darmen en de longen. Biotransformatie verloopt via zogenaamde type 1-reacties (hydrolyse, oxidatie, reductie) en type 2-reacties (conjugatiereacties: acetylering, glucuronidering, sulfatering). De producten van type 1-reacties kunnen onwerkzaam zijn of een werkzaamheid/bijwerkingenprofiel hebben dat afwijkt van de oorspronkelijke stof. Producten van type 2-reacties zijn meestal farmacologisch inactief.

Het belangrijkste enzymsysteem voor de biotransformatie van geneesmiddelen is cytochroom P450 (CYP450, zie tab. 1). Biotransformatie via het CYP450-systeem verloopt via oxidatieve type 1-reacties, waarbij vooral enzymen die behoren tot CYP1, CYP2 en CYP3 ‘families’ een rol spelen. Deze enzymfamilies zijn verder onder te verdelen in subfamilies en ten slotte in individuele enzymen. Het belangrijkste enzym is CYP3A4. Dit enzym kan ook een aantal endogene hormonen omzetten. Andere belangrijke subfamilies voor het omzetten en/of elimineren van medicamenten zijn CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. Bepaalde medicamenten zijn voor een of meer van deze enzymen een substraat. Voorbeelden zijn simvastatine voor CYP3A4, vitamine-K-antagonisten voor CYP2C9, fenytoïne voor CYP2C19 en metoprolol voor CYP2D6 (tab. 1). Deze enzymen komen voornamelijk voor in de lever, de maag, de dunne darm en de placenta. Het CYP450-enzymsysteem vertoont een grote interindividuele variabiliteit, deels het gevolg van genetische factoren en deels van omgevingsfactoren: enzyminductie of enzymremming door bestanddelen van voedsel, roken of comedicatie (interacties).

Tabel 1. Voorbeelden van werking van diverse stoffen op CYP450-subfamilies, die in de praktijk belangrijke klinische interacties kunnen geven met stoffen die substraat zijn voor de betreffende enzymsubfamilies (Gemodificeerd naar Farmacotherapeutisch Kompas 2018).

Eliminatie

De meeste medicamenten of hun metabolieten worden via de lever, de nieren of beide geëlimineerd. De nieren scheiden vooral stoffen uit die goed wateroplosbaar zijn. Het betreft dan meestal uitscheiding door filtratie of actieve tubulaire secretie via een ‘carrier’. Hydrofobe of lipofiele stoffen worden gewoonlijk in de lever omgezet in 1 of meerdere hydrofiele stoffen (type 1- en type 2-reacties), waarna ook deze gewoonlijk via de nieren het lichaam verlaten. Soms worden stoffen of de metabolieten voornamelijk via de gal en feces uitgescheiden (bijvoorbeeld ceftriaxon). Hierbij wordt de stof na afsplitsing van het conjugaat eventueel opnieuw vanuit het maag-darmkanaal geabsorbeerd (enterohepatische kringloop). Stoffen met een enterohepatische kringloop verblijven doorgaans lang in het lichaam en hebben in het algemeen een lange werkingsduur (afb. 2).

Afb. 2. De weg van een medicament in het lichaam. (Illustrator: Serge Steenen)

Een ander eliminatiemechanisme van medicamenten is een energieafhankelijke effluxpomp, zoals het P-glycoproteïne. Deze pomp komt onder andere in het maag-darmkanaal voor en zorgt ervoor dat een geabsorbeerd medicament direct weer wordt uitgescheiden. Hierdoor neemt de biologische beschikbaarheid van een medicament af. Macroliden (erytromycine, claritromycine) zijn remmers van P-glycoproteïne. Als macroliden worden gecombineerd met een substraat voor P-glycoproteïne, zoals digoxine, kan de plasmaconcentratie van dat substraat stijgen.

Systemische ziekten en farmacokinetiek

Verschillende systemische ziekten kunnen de farmacokinetiek van een geneesmiddel beïnvloeden. Voor het merendeel van de medicamenten en de actieve metabolieten die door de nieren worden verwijderd, verloopt deze eliminatie door glomerulaire filtratie. Wanneer de glomerulaire filtratie vermindert door bijvoorbeeld medicamenten als ibuprofen, bestaat de kans op cumulatie van zo’n stof.

Of de eliminatie van medicamenten bij leverziekten is gestoord, is veelal moeilijk te voorspellen. Een afname van de activiteit van sommige CYP450 enzymfamilies, een verandering van de hoeveelheid functionerend leverweefsel, veranderingen in de doorbloeding van de lever kunnen hierbij een rol spelen. Dat dit moeilijk is te voorspelen ligt vooral aan de grote reservecapaciteit van de lever. Meestal is dosisreductie alleen nodig bij ernstige levercirrose.

Een stoornis in de circulatie kan leiden tot een veranderde absorptie, verdeling, metabolisme en eliminatie van medicamenten. De absorptie van medicamenten kan bijvoorbeeld worden gestoord door oedeemvorming rond de darm en weefselbeschadiging door lokale hypoxie. Weefselbeschadiging kan ook leiden tot een stoornis in het CYP450-systeem. Daarnaast hebben hydrofiele geneesmiddelen, zoals amoxicilline, een groter verdelingsvolume bij patiënten met oedeemvorming en moeten daarom hoger gedoseerd worden om een adequate plasmaconcentratie te bereiken.

Ondervoeding wordt in de westerse wereld alleen bij ernstige ziekten, vooral in het terminale stadium daarvan, en bij anorexia nervosa gezien. Als gevolg van ondervoeding kan de farmacokinetiek van een medicament veranderen door bijvoorbeeld een veranderde lichaamssamenstelling en daarmee veranderd verdelingsvolume.

Interacties tijdens de verschillende kinetische processen

Interacties tussen medicamenten kunnen optreden tijdens diverse kinetische processen. Het resultaat van die interactie is dat de hoeveelheid medicament bij de receptoren af- of toeneemt. In hoeverre zich dit ook vertaalt in een klinisch relevant verschil in werking of bijwerkingen hangt af van de therapeutische breedte van de werkzame stof en van het vermogen van de homeostatische mechanismen van de patiënt om de eventuele effectveranderingen te compenseren. Hierbij kan bijvoorbeeld worden gedacht aan compensatie van plotselinge bloeddruk- of temperatuurveranderingen.

Absorptie

Een interactie met de absorptie van een werkzame stof treedt bijvoorbeeld op wanneer de stof in het maag-darmkanaal door chemische reacties ongeschikt wordt voor absorptie. Voorbeelden hiervan zijn de interactie van calciumionen uit antacida, melk of sondevoeding met tetracyclinen, bisfosfonaten en fluorchinolonen. Calcium vormt met deze medicamenten een complex dat niet geabsorbeerd kan worden.

Presystemische metabolisering in het maag-darmkanaal interfereert eveneens met de absorptie. Het belangrijkste enzym hierbij is CYP3A4. Remming van het darm-CYP3A4 door een medicament of voedingsmiddelen (bijvoorbeeld grapefruitsap) kan de absorptie van een ander medicament dat in belangrijke mate onderhevig is aan het first-pass-effect (presystemische klaring) bevorderen en daarmee de biologische beschikbaarheid verhogen. Het first-pass-effect is de eerste passage van een medicament na opname uit de darmen door lever. Medicamenten kunnen in de lever worden omgezet in (on)werkzame metabolieten. Een ander voorbeeld is het ontstaan van het syndroom van Cushing wanneer budesonide, een corticosteroïde dat wordt gebruikt bij de behandeling van astma en darmontstekingen, wordt gecombineerd met een macrolide antibioticum (erytromycine, azitromycine, claritromycine) of imidazoolderivaat (itraconazol, fluconazol). Deze medicamenten bevorderen de absorptie van corticosteroïden.

Distributie

Interactie in de distributiefase kan komen door verdringing van de eiwitbinding maar is zelden klinisch relevant. Sulfonamiden verdringen bijvoorbeeld orale anticoagulantia, maar de tijdelijk verhoogde concentratie van deze medicamenten wordt weer versneld geklaard en leidt dus nauwelijks tot een versterkt effect.

Metabolisme

Interactie met het metabolisme van medicamenten treedt vooral op bij inductie of remming van CYP450-enzymen in de lever (tab. 1). Een voorbeeld is dat sommige antimycotica, zoals miconazol, het enzym CYP2C9 remmen waardoor de afbraak van vitamine-K-antagonisten wordt verminderd en daarmee het effect toeneemt, met een verhoogd risico op bloedingen. Aan de andere kant zorgt rifampicine voor een versnelde afbraak van vitamine-K-antagonisten en daarmee juist een verminderd effect en een verhoogd risico op trombose.

Eliminatie

Interactie in de eliminatiefase kan berusten op een competitie ten aanzien van beschikbare enzymen (bijvoorbeeld plasma-esterasen, P450-enzymen) en beschikbare carriers (bijvoorbeeld bij tubulaire secretie). Ook andere factoren, zoals de bloedstroom door de nier en de zuurgraad van de urine, kunnen de geëlimineerde hoeveelheid per tijdseenheid beïnvloeden: voorbeelden zijn de interactie tussen NSAID’s en angiotensine-converterend enzym(ACE)-remmers. Deze medicamenten zorgen samen voor een verlaging van de glomerulaire druk en daarmee een verminderde glomerulaire filtratie.

Epiloog

Wanneer een medicament wordt voorgeschreven of wanneer een voorgeschreven medicament niet het beoogde effect heeft, moet worden gedacht aan farmacokinetische interactie van dat medicament met andere medicamenten of producten die de patiënt gebruikt. Uiteraard hebben apothekers ook een bewakende functie om patiënten en voorschrijvers tijdig te waarschuwen voor mogelijke interacties, maar tandartsen moet zelf ook bewust zijn van de mogelijke interacties. Veel medicamenten en andere producten zijn immers ook als zelfzorgmedicament zonder recept verkrijgbaar. Een bekend voorbeeld hiervan zijn de NSAID’s die met een veelheid aan andere medicamenten een interactie kunnen aangaan. In een aantal vervolgartikelen zal specifiek worden ingegaan op de interactie tussen door tandartsen en/of mka-chirurg voorgeschreven medicatie en de overige medicatie of andere producten die een patiënt mogelijk gebruikt.

Literatuur

  • Baat C de, Putten GJ van der, Visser A, Vissink A. Medicamenten en mondzorg 4. Medicatie bij (kwetsbare en zorgafhankelijke) ouderen. Ned Tijdschr Tandheelkd 2017; 124: 265-270.
  • Farmacotherapeutisch kompas 2018. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl.
  • Stegenga B, Vissink A, de Bont LGM, Spijkervet FKL. MKA-chirurgie. Handboek voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie. Assen: Van Gorcum, 2013.
  • Vissink A, Spijkervet FKL, Stegenga B. Geneesmiddelen bij aandoeningen in de tandheelkunde. Geneesmiddelenbulletin 2012; 46: 109-116.

 

Lees verder

Meer lezen? Log in of word abonnee

Auteursinformatie

  • A. Vissink1, C. de Baat3, D.J. Brinkman4, W. Roggen2, B. Stegenga1, F.K.L. Spijkervet1
  • Uit 1 de afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie en 2het Centrum voor Tandheelkunde en Mondzorgkunde van het UMC Groningen/Rijksuniversiteit Groningen, 3de afdeling Orale Functieleer van het Radboud universitair medisch centrum in Nijmegen en 4de sectie Farmacotherapie, afdeling Interne Geneeskunde, van het Amsterdam UMC
  • Datum van acceptatie: 5 november 2018
  • Adres: prof. dr. A. Vissink, UMC Groningen, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen
  • a.vissink@umcg.nl

Download bij dit artikel