Leerdoelen
Na het lezen van dit artikel:
- kent u proliferatie als het bekendste type bijwerking van medicamenten en zelfzorgmiddelen op de gingiva;
- de wijze waarop die bijwerking kan worden tegengegaan.

Wat weten we?
Om verantwoord medische beslissingen te kunnen nemen, moeten tandartsen en tandartsen-specialisten een gedegen farmacologische kennis hebben, onder andere over de bijwerkingen van medicamenten.
Wat is nieuw?
Vermoedelijk kan de door anti-epileptica, calcineurineremmers en calciumantagonisten veroorzaakte proliferatie van de gingiva op een aantal manieren worden tegengegaan. Zowel door het bewerkstelligen van een goede mondhygiëne als door de ontdekking dat bepaalde proteïnen en cellen een belangrijke rol spelen. Er zijn middelen die de potentie hebben om deze proteïnen en cellen uit te schakelen.
Praktijktoepassing
Zodra een tandarts van een medicament vaststelt dat als bijwerking proliferatie van de gingiva heeft, dient hij overleg te plegen met de arts die het medicament heeft geïndiceerd. In overleg kan vervolgens worden bepaald of de dosering van het medicament kan worden verlaagd, of de medicatie verantwoord kan worden gestaakt of dat het medicament kan worden vervangen door een ander medicament dat de bijwerking niet of minder heeft.

Inleiding

Om verantwoord medische beslissingen te kunnen nemen, moeten tandartsen, orthodontisten en mka-chirurgen een gedegen farmacologische kennis hebben, onder andere over de interacties en de bijwerkingen van medicamenten en zelfzorgmiddelen. Mondhygiënisten en overige mondzorgverleners hebben in dit verband als taak om bij het adviseren van zelfzorgmiddelen kennis te hebben van de mogelijke interacties en (orale) bijwerkingen hiervan. Ook dienen zij in staat te zijn te onderkennen of een door hen gesignaleerde orale afwijking kan worden beschouwd als bijwerking van een medicament of een zelfzorgmiddel. Bij twijfel moeten zij advies vragen aan een tandarts of een tandarts-specialist (Vissink en De Baat, 2016). Interacties kunnen optreden tussen verschillende medicamenten onderling en tussen enerzijds medicamenten en anderzijds voedsel- en waterinname, zelfmedicatie met kruiden, en ziekten (De Baat et al, 2017a). Bijwerkingen van medicamenten en zelfzorgmiddelen op de gebitselementen zijn al eerder behandeld (De Baat et al, 2017b). Bijwerkingen van medicamenten en zelfzorgmiddelen op de gingiva zijn te verdelen in ontsteking, intrinsieke verkleuring, irritatie, trauma, cytotoxiciteit, lichenoïde reactie en proliferatie. De 6 eerstgenoemde typen bijwerkingen zijn in een vorig artikel besproken (De Baat et al, 2018). Dit artikel gaat over proliferatie en over de mogelijke preventie en behandeling daarvan.

Proliferatie van de gingiva

Weefseltoename van de gingiva als bijwerking van medicamenten is sinds jaar en dag een bekend fenomeen. Al in 1979 werd in de Verenigde Staten een symposium georganiseerd naar aanleiding van 40 jaar medicatie met het anti-epilepticum fenytoïne en zijn bijwerkingen (Hassell et al, 1979).

Voor weefseltoename van de gingiva zijn verschillende aanduidingen in omloop, zoals proliferatie, hyperplasie, hypertrofie en overgroei. Op grond van de huidige kennis over het mechanisme op celniveau lijkt proliferatie de adequate benaming. Afbeelding 1 is een schematische weergave van de meest recente hypothese over hetgeen zich achtereenvolgens op celniveau afspeelt (Brown en Arany, 2015). De proliferatie bemoeilijkt de dagelijkse verwijdering van orale biofilm. Tevens kan gingivitis ontstaan, zowel door de weefseltoename zelf als door de als gevolg van de proliferatie moeilijker te verwijderen orale biofilm. Op grond van literatuurgegevens is een aantal risico-indicatoren voor proliferatie van de gingiva gevonden (intermezzo 1).

Afb. 1. Schematische weergave van de meest recente hypothese met betrekking tot gingivaproliferatie op celniveau (Bron: Brown en Arany, 2015).

Intermezzo 1. Risico-indicatoren proliferatie van gingiva
- Jonge leeftijd
- Mannelijk geslacht
- Genetische expressie humaan lymfocytenantigeen (hla)
- Lange duur oorzakelijke medicatie
- Grote bloedserum- en speekselconcentratie van het oorzakelijke medicament
- Gebruik van meer dan 1 medicament dat proliferatie van de gingiva kan induceren
- Slechte conditie van gingiva vóór medicatie
(Bron: Seymour et al, 2000)

Chirurgische correctie van een gingivaproliferatie is alleen geïndiceerd als de mondhygiëne op een goed niveau is (gebracht). Indien de mondverzorging tekortschiet, leert de ervaring dat na een chirurgische correctie snel een recidief van de proliferatie ontstaat.

Proliferatie van de gingiva als bijwerking van medicamenten is gerapporteerd voor anti-epileptica, calcineurineremmers (immunosuppressiva), calciumantagonisten en isotretinoïne. Anti-epileptica, calcineurineremmers en calciumantagonisten zijn veelgebruikte medicamenten. De gebruiksgegevens in Nederland over het jaar 2016 staan vermeld in tabel 1.

Tabel 1. Gebruiksgegevens over het jaar 2016 van anti-epileptica, calcineurineremmers en calciumantagonisten in Nederland (bron: https://www.gipdatabank.nl).

Over het mechanisme van de proliferatie is nog maar weinig bekend, maar er wordt wel veel onderzoek naar gedaan. Interessant is het werk van een Turkse onderzoeksgroep die zich heeft gebogen over een proteïne met de naam ‘tumor suppressor phosphatase and tensin homolog’ (PTEN). PTEN reguleert diverse celfuncties als migratie, invasie, overleving en angiogenese. Bij een tekort aan of onvoldoende functioneren van PTEN kunnen in alle lichaamsweefsels gemakkelijker ontstekingen, tumoren en andere gebreken ontstaan. Uit hun onderzoek met ratten werd duidelijk dat specifiek bij proliferatie van de gingiva onder invloed van de calciumantagonist nifedipine en de calcineurineremmer tacrolimus PTEN verminderd aanwezig was in de gingiva. Het zou dus kunnen dat PTEN wordt uitgeschakeld door deze medicamenten en dat (mede) hierdoor proliferatie van de gingiva wordt geïnduceerd (Pamuk et al, 2013).

Naar aanleiding van het histologische beeld kan de proliferatie globaal worden verdeeld in 3 typen: primair ontsteking, primair fibrose en een mengvorm van ontsteking en fibrose (afb. 1). Fibrose is aan de orde in ongeveer 60% van de gevallen (Trackman en Kantarci, 2015).

Anti-epileptica

In grote lijnen kan worden gesteld dat het mechanisme van proliferatie van de gingiva veroorzaakt door anti-epileptica primair is gebaseerd op fibrose (Trackman en Kantarci, 2015). Uit de groep van in Nederland geregistreerde anti-epileptica waarvan in de literatuur en/of in het Farmacotherapeutisch Kompas proliferatie van de gingiva als bijwerking wordt genoemd, springt fenytoïne het meest in het oog (afb. 2). Verder worden genoemd: carbamazepine, ethosuximide, fenobarbital, gabapentine, levetiracetam, primidon en valproïnezuur.

Afb. 2. Proliferatie van de gingiva als gevolg van medicatie met het anti-epilepticum fenytoïne.

Een experiment met muizen toonde aan dat door fenytoïne geïnduceerde proliferatie van de gingiva kan worden geneutraliseerd met lovastatine, een medicament dat behoort tot de statinen (Assaggaf et al, 2015). Dit medicament is in Nederland niet geregistreerd. Onderzocht moet worden of ook andere statinen deze potentie hebben en of statinen dit effect ook bij mensen kunnen bewerkstelligen.

Recent is met onderzoek van humaan gingivaweefsel ontdekt dat onder invloed van fenytoïne het calciumkanaal TRPA1 van fibroblasten in de gingiva wordt gestimuleerd. Activatie van het calciumkanaal TRPA1 van fibroblasten zorgt in de gingiva voor accumulatie van de intracellulaire matrix die onder andere bestaat uit collageen. Blokkering van het calciumkanaal TRPA1 van fibroblasten heeft dus vermoedelijk preventieve potentie voor proliferatie van de gingiva. Deze blokkering is mogelijk met antioxidanten als vitamine C en vitamine E (López-González et al, 2017).

Calcineurineremmers

Als calcineurineremmers de veroorzakers van proliferatie van de gingiva zijn, is het mechanisme primair ontsteking (Trackman en Kantarci, 2015). Calcineurineremmers zijn immunosuppressiva die voornamelijk worden toegepast bij transplantaties van organen, maar ook bij auto-immuun-, oog-, huid- en slijmvliesziekten (Azzi et al, 2013). In Nederland geregistreerde calcineurineremmers zijn ciclosporine, pimecrolimus en tacrolimus (afb. 3).

Afb. 3. Proliferatie van de gingiva als gevolg van medicatie met de calcineurineremmer ciclosporine. 

Klinisch is vastgesteld dat ciclosporine A in de gingiva het cyclische proces van celdeling van fibroblasten versnelt. Ook het proteïne cycline B1 (CCNB1), dat belangrijk is voor de celontwikkeling, werd hierdoor actiever. Zelfs het gen dat de werking van CCNB1 reguleert, bleek duidelijk actiever (Parkar et al, 2004). Dit betekent dat, hoewel ontsteking het primaire mechanisme van proliferatie van de gingiva door calcineurineremmers is, ook fibrose aan de orde kan zijn.

Later is in een laboratoriumonderzoek met menselijke gingiva ontdekt dat 2 groeifactoren in de fibroblasten een belangrijke functie hebben bij de pathogenese van proliferatie van de gingiva onder invloed van ciclosporine. Dit zijn de transformerende groeifactor-β (‘transforming growth factor-β’; TGF-β) en de bindweefselgroeifactor (‘connective tissue growth factor’; CTGF), ook bekend onder de aanduiding CCN2. Tegelijkertijd werd ontdekt dat epigallocatechine-3-gallaat (EGCG), een ester van galluszuur en de plantaardige antioxidant catechine, deze pathogenese volledig kan blokkeren (Wu et al, 2014).

Uit een ander experiment met menselijke gingiva is gebleken dat door ciclosporine geïnduceerde proliferatie van de gingiva enigszins kan worden geneutraliseerd met de statine simvastine, maar nog beter met natriumfenylbutyraat (Rao et al, 2018). Natriumfenylbutyraat is een als fenylboterzuur in Nederland geregistreerd medicament dat wordt gebruikt als aanvullende behandeling bij chronische ureumcyclusstoornissen.

Op basis van al deze onderzoeksresultaten rijst het vermoeden dat remming van CCNB1 en eventueel van het gen dat zijn werking reguleert, remming van TGF-β en van CTGF, en toediening van EGCG en van fenylboterzuur preventieve potentie hebben om de door ciclosporine geïnduceerde proliferatie van de gingiva te voorkomen.

Calciumantagonisten

Calciumantagonisten, ook wel calciumkanaalblokkers genoemd, belemmeren op celniveau de opname van calciumionen via de celmembraan. Dit zorgt voor relaxatie van de gladde spieren in de arteriewanden en aldus voor dilatatie van de arteriën. Het gevolg hiervan is een betere bloedstroom, minder cardiale druk, reductie van de hartslagfrequentie en reductie van de bloeddruk (Livada en Shiloah, 2014). In tabel 1 staan de in Nederland geregistreerde calciumantagonisten. Met uitzondering van nimodipine is voor al deze calciumantagonisten de bijwerking van proliferatie van de gingiva gemeld. Dit wil uiteraard niet zeggen dat het zeker is dat nimodipine deze bijwerking niet heeft. Dihydropyridinen, en vooral nifedipine, hebben een groter risico op deze bijwerking dan diltiazem en verapamil (afb. 4) (Kaur et al, 2010). Als calciumantagonisten de veroorzakers van proliferatie van de gingiva zijn, betreft het mechanisme de mengvorm van ontsteking en fibrose (Trackman en Kantarci, 2015).

Afb. 4. Proliferatie van de gingiva als gevolg van medicatie met de calciumantagonist nifedipine.

Een laboratoriumonderzoek toonde aan dat zowel de calciumantagonist nifedipine als de cytokine interleukine-1β, die bij een ontsteking vrijkomt, de androgeenreceptors van fibroblasten in de gingiva stimuleert en dat de proliferatie van de gingiva voornamelijk bestaat uit accumulatie van collageen. Flutamide, een anti-androgeen medicament dat wordt toegepast bij een prostaatcarcinoom, bleek deze stimulering van de androgeenreceptors van fibroblasten teniet te doen (Lu et al, 2010).

Voor door nifedipine geïnduceerde proliferatie van de gingiva is aangetoond dat de zoetstof 18α-glycyrrinezuur een remmende invloed had op de fibroblasten in de gingiva. Hierdoor werd de proliferatie van de gingiva tenietgedaan (Takeuchi et al, 2016).

Uit de resultaten van de laatste 2 onderzoeken kan worden geconcludeerd dat zowel flutamide, en wellicht ook andere anti-androgenen, als 18α-glycyrrinezuur mogelijk preventieve potentie heeft voor de door nifedipine, en wellicht ook door andere calciumantagonisten, geïnduceerde proliferatie van de gingiva.

Isotretinoïne

Isotretinoïne is een retinoïde, een synthetisch derivaat van vitamine A (retinol). Dit medicament wordt gebruikt voor de lokale behandeling van acne vulgaris en enkele andere huidafwijkingen. Over dit medicament zijn ernstige maar ook ongevaarlijke bijwerkingen gemeld. De ernstigste bijwerking is teratogeniciteit. Dat betekent dat schade kan ontstaan aan de foetus van een vrouw die in de beginperiode van haar zwangerschap het medicament gebruikt. Deze schade kan leiden tot een spontane abortus (miskraam) of tot cardiovasculaire, neurologische en craniofaciale afwijkingen. Minder gevaarlijke of ongevaarlijke bijwerkingen die zijn genoemd, zijn: cheilitis, hyposialie, xeroftalmie, gastrointestinale problemen, longproblemen, eczeem, vermoeidheid en depressie. Een in relatie tot dit artikel ongevaarlijke bijwerking is proliferatie van de gingiva, soms in de vorm van een pyogeen granuloom. Deze afwijking wordt ook wel epulis granulomatosa genoemd en als deze tijdens de zwangerschap ontstaat epulis gravidarum. Ook in dit geval is de dosering van isotretinoïne sterk bepalend voor het optreden van (de ernst van) alle bijwerkingen. In de loop der jaren is de dosering geoptimaliseerd zodat de bijwerkingen zijn teruggedrongen. Daardoor komen de ernstige bijwerkingen en ook proliferatie van de gingiva nog maar sporadisch voor (Bots et al, 2003; Charakida et al, 2004; Rademaker, 2010).

Preventie en behandeling

In de voorgaande paragrafen is vermeld dat door anti-epileptica, calcineurineremmers en calciumantagonisten veroorzaakte proliferatie van de gingiva wellicht op een aantal manieren kan worden vermeden. Primair staat steeds een goede mondverzorging. Verder zijn in een overzichtsartikel van Subramani et al (2013) proteïnen en cellen die een rol kunnen spelen bij proliferatie van de gingiva door ontsteking en fibrose op een rij gezet, waaronder ook enkele van de in de vorige paragrafen genoemde. Tevens wordt daarbij een overzicht gegeven van de middelen die de potentie hebben om deze proteïnen en cellen uit te schakelen (Subramani et al, 2013). Tabel 2 geeft de bevindingen van dit overzichtsartikel samenvattend weer.

Tabel 2. Overzicht van proteïnen en cellen die een rol kunnen spelen bij proliferatie van de gingiva en van de middelen die de potentie hebben deze proteïnen uit te schakelen (Subramani et al, 2013).

Literatuur

• Assaggaf MA, Kantarci A, Sume SS, Trackman PC. Prevention of phenytoin-induced gingival overgrowth by lovastin in mice. Am J Pathol 2015; 185: 1588-1599.
• Azzi JR, Sayegh MH, Mallat SG. Calcineurin inhibitors: 40 years later, can’t live without.... J Immunol 2013; 191: 5785-5791.
• Baat C de, Putten GJ van der, Visser A, Vissink A. Medicamenten en mondzorg 4. Medicatie bij (kwetsbare en zorgafhankelijke) ouderen. Ned Tijdschr Tandheelkd 2017a; 124: 265-270.
• Baat C de, Zweers PGMA, Loveren C van, Vissink A. Medicamenten en mondzorg. Bijwerkingen van medicamenten en zelfzorgmiddelen op gebitselementen. Ned Tijdschr Tandheelkd 2017b; 124: 485-491.
• Bots CP, Nieuw Amerongen A van, Brand HS. Blijvend een droge mond na behandeling van acne. Ned Tijdschr Tandheelkd 2003; 110: 295-297.
• Brown RS, Arany PR. Mechanism of drug-induced gingival overgrowth revisited: a unifying hypothesis. Oral Dis 2015; 21: e51-e61.
• Charakida A, Mouser PE, Chu AC. Safety and side effects of the acne drug, oral isotretinoin. Expert Opin Drug Saf 2004; 3: 119-129.
• Hassell TM, Dudley KH, Hirsch PF, Hutchens LH, Johnston MC, Moriarty JD. Summary of an international symposium on phenytoin-induced teratology and gingival pathology. J Am Dent Assoc 1979; 99: 652-655.
• Kaur G, Verhamme KMC, Dieleman JP, et al. Association between calcium channel blockers and gingival hyperplasia. J Clin Periodontol 2010; 37: 625-630.
• Livada R, Shiloah J. Calcium channel blocker-induced gingival enlargement. J Hum Hypertens 2014; 28: 10-14.
• López-González MJ, Luis E, Fajardo O, et al. TRPA1 channels mediate human gingival fibroblast response to phenytoin. J Dent Res 2017; 96: 832-839.
• Lu H-K, Tseng C-C, Lee Y-H, Li C-L, Wang L-F. Flutamide inhibits nifedipine- and interleukin-1β-induced collagen overproduction in gingival fibroblasts. J Periodont Res 2010; 45: 451-457.
• Pamuk F, Cetinkaya BO, Gulbahar MY, et al. Effects of tacrolimus and nifedipine, alone or in combination, on gingival tissues. J Periodontol 2013; 84: 1673-1682.
• Parkar MH, Hussain F, Wickramaratna A, Olsen I. The immunosuppressant and hyperplasia-inducing drug cyclosporine A regulates the cell cycle and cyclin B gene expression in gingival fibroblasts in vitro. Cell Tissue Res 2004; 317: 221-225.
• Rademaker M. Adverse effects of isotretinoin: A retrospective review of 1743 patients started on isotretinoin. Australasian J Dermatol 2010; 51: 248-253.
• Rao SR, Subbarayan R, Ajitkumar S, Girija DM. 4PBA strongly attenuates endoplasmic reticulum stress, fibrosis, and mitochondrial apoptosis markers in cyclosporine treated human gingival fibroblasts. J Cell Physiol 2018; 233: 60-66.
• Seymour RA, Ellis JS, Thomason JM. Risk factors for drug-induced gingival overgrowth. J Clin Periodontol 2000; 27: 217-223.
• Subramani T, Rathnavelu V, Alitheen NB. The possible potential therapeutic targets for drug induced gingival overgrowth. Mediators Inflam 2013; 2013: 639468.
• Takeuchi R, Hiratsuka K, Arikawa K, et al. Possible pharmacotherapy for nifedipine-induced gingival overgrowth: 18α-glycyrrhetinic acid inhibits human gingival fibroblast growth. Br J Pharmacol 2016; 173: 913-924.
• Trackman PC, Kantarci A. Molecular and clinical aspects of drug-induced gingival overgrowth. J Dent Res 2015; 94: 540-546.
• Vissink A, Baat C de. Medicamenten en mondzorg 1. Wat mondzorgverleners moeten weten over medicatie. Ned Tijdschr Tandheelkd 2016; 123: 411-412.
• Wu K-J, Huang G-F, Chen C-H, Chang H-H, Deng Y-T. Cyclosporine A induces connective tissue growth factor expression in human gingival fibroblasts: Suppression by epigallocatechin-3-gallate. J Formos Med Assoc 2014; 113: 828-832.